1. Ivana Olujić, dr.med. Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu
„ULOGA NAZO - OKULARNOG REFLEKSA U NASTANKU KONJUNKTIVALNIH SIMPTOMA U INTERMITENTNOM ALERGIJSKOM RINITISU”
Ivana Olujić, dr.med.
Medicinski fakultet
Sveučilišta u Splitu

2. ALERGIJSKI RINITIS
- kronična upala nosne sluznice koja se prezentira kihanjem, nosnom opstrukcijom, svrbežom i curenjem iz nosa
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Aït-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP, Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim YY, Kowalski ML et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2) LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 Suppl 86:8-160.
Brožek JL, Bousquet J, Baene – Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines Revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:
Fokkens W, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, Holmstrom M, Jones N, Kalogjera L, Kennedy D, Kowalski M, Malmberg H, Mullol J, Passali D, Stiena P. EAACI Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Executive Summary. Allergy 2005; 60(5):
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Aït-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP, Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim YY, Kowalski ML et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2) LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 Suppl 86:8-160.
Brožek JL, Bousquet J, Baene – Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines Revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:
Fokkens W, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, Holmstrom M, Jones N, Kalogjera L, Kennedy D, Kowalski M, Malmberg H, Mullol J, Passali D, Stiena P. EAACI Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Executive Summary. Allergy 2005; 60(5):

3. ALERGIJSKI RINITIS - 500 milijuna oboljelih širom svijeta
- više od 40% su djeca
- prevalencija u EU je 22,7 % populacije
[1]International Consensus Report on the diagnosis and management of rhinitis. International Rhinitis Management Working Group.
Allergy 1994; 49 (19 Suppl):1-34
ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, Bousquet J, J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S222-S5234
Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM, Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis:
systematic review of randomised controlled trials. Brit Med Journal, 317: , 1998

4. PREVALENCIJA AR U EUROPI (ODRASLI)
Base: Total sample, Belgium (n=1602), UK (n=1625), France (n=1606), Germany (n=1613), Italy (n=1600), Spain (n=1600)
Bauchau and Durham. Eur Respir J. 2004;24:758.

5. ALERGIJSKI RINITIS - pogađa 20 – 30 % populacije - prevalencija raste
- značajno utječe na kvalitetu života
- simptomi AR značajno ometaju učenje i uspjeh u školi
- jutarnji simptomi su najizrazitiji
- negativan utjecaj na dnevne aktivnosti
- negativan utjecaj na spavanje

6. simptomi UTJECAJ SIMPTOMA AR NA KVALITETU ŽIVOTA svakodnevni život
produktivnost na poslu
poremećaji spavanja
promjene raspoloženja
66% pacijenta drži da mu AR smeta u svakodnevnom životu
52%pacijenta drži da mu AR smanjuje produktivnost
40%pacijenata drži da mu AR izaziva umjerene ili teške poremećaje spavanja
64% pacijenata se osjeća napeto u sezoni AR
65%pacijenata se osjeća “jadno”
80%se osjeća umorno
Allergies In America: Executive Summary. Available at:
Shedden. Treat Respir Med. 2005;4:439.

7. ALERGIJSKI RINITIS – JAVNOZDRAVSTVENI PROBLEM
- AR - globalni zdravstveni problem
- jedan od najčešćih razloga posjetu liječniku obiteljske
medicine
- utjecaj simptoma AR-a na sve segmente života ocrtava važnost ove bolesti kao javnozdravstvenog problema

8. Povremeni (intermitentni) Stalni (perzistentni)
ARIA smjernice: klasifikacija AR
Povremeni (intermitentni)
< 4 dana tjedno
ILI < 4tjedna
Stalni (perzistentni)
4 dana tjedno
I > 4tjedna
Blagi
uredno spavanje
normalne dnevne aktivnosti,
šport, rekreacija
normalno funkcioniranje na
poslu i školi
bez otežavajućih simptoma
Umjereni – teški
1 ili više simptoma
poremećaj spavanja
poremećene dnevne
aktivnosti
smetnje na poslu i u školi
otežavajući simptomi
ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma.
Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108 (5 suppl):S147.
Bousquet et al. Allergy. 2002;57:841.

9. ALERGIJSKI RINITIS - simptomi
konjuktivitis
curenje iz nosa
svrbež nosa
nosna opstrukcija
postnazalni drip

10. - uz nosne, više od polovice bolesnika ima izražene očne simptome (crvenilo spojnice, suzenje i svrbež očiju).
Bielory, L. Allergic conjunctivitis and the impact of allergic rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep 10(2):
Bielory L. Differential diagnoses of conjunctivitis for clinical allergist-immunologist. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:
Schatz M. A survey of the burden of allergic rhinitis in the USA. Allergy 2007;62(Suppl.85):9-16.
Canonica GW, Bousquet J, Mullol J; Scadding GK, Virchow JC. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007;62(Suppl 85):17-25.
Pitt AD, Smith AF, Lindsell L, Voon LW, Rose PW, Bron AJ. Economic and quality-of-life impact of seasonal allergic conjunctivitis in Oxfordshire. Ophthalmic Epidemiol 2004;11:17-33.
Smith AF, Pitt AD, Rodruiguez AE, Alio JL, Marti N, Teus M et al. The economic and quality of life impact of seasonal allergic conjunctivitis in Spanish setting. Ophthalmic Epidemiol 2005;12:

11. Simptomi prije liječenja
OČNI SIMPTOMI U BOLESNIKA S AR
Simptomi prije liječenja
Nosni i očni simptomi
Kihanje 1%
55%
41%
Curenje
Začepljenost
Svrbež
Svrbež/crvenilo očiju
Značajne očne simptome navodi veliki broj bolesnika sa AR (pokazati crveno obilježene simptome). Oni su rijetko kada izolirani, tj. jedini znakovi bolesti. U pravilu se, u većine bolesnika, javljaju udruženi s nosnim simptomima (pokazati tamniji dio kruga na desnoj strani grafa) … (KLIK) ….
Suzenje
Postnazalni drip
Svrbež nepca
Kašalj
Samo nosni simptomi
Samo očni simptomi %
Nosni i očni simptomi
Van Cauwenberge P et al. Prim Care Respir J 2009. 11 11

12. - očni simptomi prevladavaju u bolesnika s povremenim
ili intermitentnim AR, a rjeđi su u bolesnika sa stalnim ili
perzistentnim AR
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Aït-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP, Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim YY, Kowalski ML et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2) LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 Suppl 86:8-160.
Brožek JL, Bousquet J, Baene – Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines Revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:

13. TRI MOGUĆA MEHANIZMA NASTANKA OČNIH SIMPTOMA U BOLESNIKA S AR:
- izravna ekspozicija spojnice oka inhalacijskim
alergenima posredovana produkcijom IgE
- sistemski imunološki odgovor na inhalacijske
alergene posredovan interleukinom 5 (IL-5)
- nazo - okularni refleks posredovan neuralnim
mehanizmima i medijatorima (supstanca P i
neurokinin A)
Callebaut I, Spielberg L, Hox V, Bobic S, Jorrisen M, Stalmans I, Scadding G, Ceuppens JL, Hellings PW. Conjunctival effects of a selective nasal pollen provocation. Allergy 2010; 65(9):
McGill JI, Holgate ST, Church MK, Anderson DF, Bacon A. Allergic eye disease mechanisms. Br J Ophthalmol 1998;82:

14. NAZO - OKULARNI REFLEKS
- ima ključni učinak u ranoj fazi alergijske reakcije (petnaest minuta nakon ekspozicije inhalacijskim alergenima)

15. NAZO - OKULARNI REFLEKS
- uključuje senzorne živčane završetke u nosu (trigeminalni živac) - aferentni dio refleksnog luka
- srednji mozak - mjesto "prekapčanja" signala
- parasimpatička vlakna - eferentni dio refleksnog luka

16. NAZO - OKULARNI REFLEKS
- mijenja stavove u liječenju AR, jer ciljni organ u terapiji postaje isključivo nosna sluznica umjesto spojnice oka
- zato je od iznimna značenja dokazati i kvantificirati postojanje ovog refleksa i neuromodulatore refleksnog mehanizma što postaje preduvjet za ciljanu terapiju.
Gelfand Ew. Inflammatory mediators in allergic rhinitis. J allergy Clin Immunol 2004; 114 (5):
Bielory L, Katelaris CH, Lightman S, Naclerio RM. Treating the ocular component of allergic rhinoconjunctivitis and related eye disorders. Med Gen Med 2007;9:35.
Bielory L. Intranasal corticosteroids and the eye: from negative ocular efectsto clinical efficacy as a class effect. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:
Bielory L. Ocular symptom reduction in patients with seasonal allergic rhinitis treated with the intranasal corticosteroid mometasone furoate. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:

17. UPORABA LIJEKOVA ZA ALERGIJSKI RINITIS
Srednji broj preparata za AR
1,6
1.4
0,5 1
1,5 2
Nosni i očni simptomi
Samo nosni simptomi
… na kraju, valja istaknuti da bolesnicima s AR koji imaju udružene nosne i očne simptome u pravilu propisuje više lijekova. Ovaj slajd pokazuje da bolesnici sa udruženim nosnim i očnim simptomima primaju oko 15% više lijekova u odnosu na bolesnike sa samo nosnim simptomima. Propisivanje Avamysa, s obzirom na pokazane rezultate pruža mogućnost uštede s obzirom da propisivanje drugog lijeka čini nepotrebnim … (KLIK) …..
Bolesnici s očnim i nosnim simptomima trebaju 15% više lijekova za AR nego bolesnici koji imaju samo nosne simptome
Guéron B et al. XXVIII EAACI Congress, Warsaw, Poland, 2009; P867.

18. CILJEVI ISTRAŽIVANJA
- Glavni je cilj istraživanja potvrditi ulogu nazo - okularnoga refleksa u nastanku očnih simptoma u bolesnika s intermitentnim AR petnaest minuta nakon specifične nazalne provokacije te kvantificirati njegov učinak.

19. CILJEVI ISTRAŽIVANJA Sporedni su ciljevi:
1. Procijeniti uključenost sistemskog imunog odgovora na
specifičnu nazalnu provokaciju inhalacijskim alergenom u ranoj fazi alergijske reakcije.
2. Potvrditi isključenost nazo - okularnog refleksa u nastanku očnih simptoma 15 minuta nakon primjene inhalacijskog alergena na bukalnu sluznicu.
3. Ispitati povezanost potencijalnih medijatora (supstanca P i neurokinin A) i nastanka nazo - okularnog refleksa.

20. HIPOTEZE dolazi do pogoršanja nosnih i očnih simptoma.
1. Nakon specifične nazalne provokacije u svih bolesnika s AR
dolazi do pogoršanja nosnih i očnih simptoma.
2. Očni simptomi nastali petnaest minuta nakon specifične nazalne provokacije mogu se pripisati isključivo djelovanju nazo - okularnog refleksa.
3. Nakon specifične nazalne provokacije nakon petnaest minuta očekuje se
porast koncentracije supstance P i neurokinina A u suzama bolesnika s
intermitentnim AR.
4. Petnaest minuta nakon specifične nazalne provokacije ne očekuje se sistemski imuni odgovor izražen porastom koncentracije interleukina pet u serumu.
5. Primjena alergena na bukalnu sluznicu ne izaziva nazo - okularni refleks i ne dovodi do pojave očnih simptoma.

21. USTROJ ISTRAŽIVANJA
- s obzirom na pristup - eksperimentalno - s obzirom na namjenu - temeljno - glede načina dobivanja podataka riječ je o intervencijskom istraživanju - vremenska orijentacija - prospektivna - specifični ustroj istraživanja - dvostruko slijepi, randomizirani, placebom kontrolirani ukriženi. Pri tome se dvostruko zasljepljivanje i randomizacija odnose na intervenciju (placebo, specifična nazalna provokacija ili primjena alergena na bukalnu sluznicu), a ne na odabir ispitanika

22. ISHOD ISTRAŽIVANJA I NJEGOVA MJERA
Očekivani ishodi su:
- razlike u učestalosti konjunktivalnih simptoma: svrbež, suzenje ili vaskularna kongestija konjunktive mjerenima unutar iste skupine pacijenata neposredno prije i nakon primjene alergena/placeba. Kao mjere ishoda, u ovom se slučaju koriste kvalitativne varijable (npr. svrbež da/ne).

23. volumenu nosnoga sekreta [µL], e) koncentraciji IL-5 u krvi [pg/mL],
- razlika u:
intenzitetu pojedinačnih subjektivnih smetnji procijenjenih na temelju ljestvice subjektivne procjene izražene skalom od 0-10, kao Visual Analogue Scale (VAS),
b) ukupnom zbroju subjektivno procijenjenih očnih simptoma (Total ocular symptom score - TOSS) i ukupnom zbroju nosnih simptoma (Total nasal symptom score – TNSS),
c) koncentraciji neuropeptida (supstanca P/neurokinin A) u suzama [pg/mL]
volumenu nosnoga sekreta [µL],
e) koncentraciji IL-5 u krvi [pg/mL],
mjerenima na istoj skupini pacijenata, neposredno prije i 15 minuta nakon intervencije. Intervencija može biti: 1- primjena alergena na sluznicu nosa; 2- primjena alergena na sluznicu usta; 3- primjena placeba na sluznicu nosa ili 4-primjena placeba na bukalnu sluznicu. Kao mjere ishoda u slučajevima a-e) koriste se metričke varijable.

24. - Kako je za utvrđivanje izoliranog učinka NO refleksa na pojavu konjunktivalnih simptoma potrebno istovremeno praćenje svih navedenih ishoda, svi ishodi se smatraju primarnima.

25. METODE ISTRAŽIVANJA - ISPITANICI
- 25 bolesnika s intermitentnim AR potvrđenim pozitivnom anamnezom i kožnim-ubodnim testom (skin - prick test) na inhalacijske alergene
- biti će pregledani u ORL ambulanti KBC-a Split u razdoblju od 1. listopada do 1. veljače, tj. izvan sezone polinacije.

26. PELUDNI KALENDAR
Peludni kalendar za kontinentalnu i mediteransku Hrvatsku
(zelena boja- mala koncentracija peludi, žuta boja- srednja koncentracija peludi, crvena boja- jaka koncentracija peludi)

27. - ustroj studije - ukriženi - koristit će se samo jedna skupina ispitanika karakterističan je za ovu vrstu istraživanja zbog velike varijabilnosti promatranih ishoda između različitih ispitanika
slučajnim redoslijedom provodit će se: a) primjena placeba na sluznicu nosa, b) primjena alergena na sluznicu nosa, c) primjena alergena na bukalnu sluznicu, d) primjena placeba na bukalnu sluznicu

28. KRITERIJI ZA UKLJUČIVANJE U ISPITIVANJE:
- muškarci i žene u dobi od 18 do 60 godina
- pozitivna anamneza za intermitentni AR (sa
simptomima rinokonjunktivitisa u sezoni polinacije)
- pozitivni kožni-ubodni test (skin - prick test) na inhalacijske
alergene

29. KRITERIJI ZA ISKLJUČIVANJE BOLESNIKA IZ ISTRAŽIVANJA:
- trenutno ili prethodno nošenje kontaktnih leća
- trenutno liječenje drugih očnih bolesti
- anamneza astme
- primjena nazalnih ili oralnih steroida ≤6 tjedana prije početka studije
- primjena nazalnih ili oralnih antihistaminika ≤4 tjedna prije početka studije
- ranije provedena specifična imunoterapija
- nosna polipoza
- akutna infekcija gornjih dišnih putova.

30. - postupkom jednostavne randomizacije odredit će se slijed triju intervencija za svakog bolesnika koji se pridruži studiji

31. - dvostruko zasljepljivanje bit će osigurano na način da se ispitaniku kod svake od tri intervencije aplicira dvije otopine, na nosnu i bukalnu sluznicu, pri čemu će ovisno o intervenciji otopina sadržavati fiziološku otopinu (slijepa proba) ili specifični alergen
- pri tome će svakom bolesniku biti pridruženo 6 bočica, svaka označena jedinstvenim brojem ispitanika, rednim brojem intervencije specifičnim za toga bolesnika i oznakom aplicira li se na nosnu ili bukalnu sluznicu
- ni bolesnik ni liječnik neće imati mogućnost saznati sadrži li pojedina bočica aktivnu supstancu

32. - izračun potrebne veličine proveden je uz snagu istraživanja od 80%, te uz razinu statističke značajnosti od 0.05

33. BOLESNICI ĆE PRI SVAKOM POSJETU OBAVITI SLJEDEĆE:
- ocijeniti intenzitet pojedinačnih nosnih i očnih simptoma kroz VAS na skali od 0- 10, gdje 0 označava odsustvo simptoma, a 10 jako izražene simptome
- odrediti ukupni zbroj očnih simptoma (TOSS) i ukupni zbroj nosnih simptoma (TNSS) gdje 0 označava odsustvo simptoma, 1 blago izražene simptome, 2 umjereno izražene simptome, a 3 jako izražene simptome

34. BOLESNICIMA ĆE SE PRI SVAKOM POSJETU OBAVITI SLJEDEĆE:
1. ocjenjivanje stupnja i vrste konjunktivalne hiperemije (4 stupnja) pregledom na procjepnoj svjetiljci (špalt lampi)

35. 2. fotografirati prednji segment oba oka na fotošpaltu

36. 3. napraviti Schirmer test

37. odrediti koncentraciju tvari P i neurokinina A u suzama
5. odrediti količinu sekreta iz nosa (prikupljen filter trakicama što se ulažu u epruvetice koje se vagaju prije i nakon sakupljanja nosnog sekreta)
6. odrediti koncentraciju interleukina pet (IL-5) u krvi

38. - instilacija antigena na sluznicu nosa i bukalnu sluznicu - koristeći mikropipete od µl bez direktnog mehaničkog dodira sa sluznicom
- koncentracija antigena - deset puta veća od običajene da bi se prouzročilo efekte konjunktivalne alergijske upale i donijelo zaključke o nazo - lakrimalnoj interakciji

39. SHEMA USTROJA I TIJEKA ISTRAŽIVANJA
ambulantni pregled bolesnika, kriteriji uključenja/isključe-nja, potpisivanje informiranog pristanka
n=25
dodjela ID*
I intervencija**
n=25
II intervencija**
n=25
III intervencija**
* ID = identifikacijski broj
** = slijed intervencija je randomiziran, označavaju skup opisanih postupaka od 1. do 6 . Intervencija može biti: 1-primjena alergena na sluznicu nosa; 2-primjena alergena na sluznicu usta; ili 3-primjena placeba na sluznicu nosa. 14 28
vrijeme (dani)
* ID = identifikacijski broj
** = slijed intervencija je randomiziran, označavaju skup opisanih postupaka od 1. do 6 . Intervencija može biti: 1-primjena alergena na sluznicu nosa; 2-primjena alergena na sluznicu usta; ili 3-primjena placeba na sluznicu nosa; 4- primjena placeba na sl. usta.**

40. STATISTIČKI POSTUPCI
- kod statističke analize kvalitativnih podataka (učestalost očnih simptoma prije vs poslije aplikacije) koristit će se neparametrijski McNemarov test za zavisne uzorke, dok će se t-test za zavisne uzorke koristiti u analizi metričkih varijabli s normalnom raspodjelom podataka, primjerice kod analize razlika u koncentraciji/volumenu/intenzitetu prije vs poslije intervencije. Alternativno, uz analizu apsolutnih vrijednosti navedenih metričkih varijabli provest će se i analiza relativnih promjena tih vrijednosti (Δ), i to t-testom za jedan uzorak
- za analizu metričkih varijabli čiji podaci ne slijede normalnu raspodjelu koristit će se Wilcoxonov test (apsolutni podaci), odnosno Kolmogorov Smirnov test za jedan uzorak (relativni podaci)
- rezultati će se interpretirati na razini značajnosti p≤0.05
- analize će biti izrađene uz pomoć statističkog paketa Statistica 7.0 (StatSoft, Tulsa, OK,USA)

41. ZNANSTVENI DOPRINOS
- razjasniti etiologiju i mehanizam nastanka nazo-okularnog refleksa
- značaj tog saznanja rezultirat će pravodobnom i potrebnom terapijom, odnosno mogućom prevencijom nazo-okularnog refleksa, koji je velika smetnja onima koji od toga boluju

42. ETIČKA NAČELA
- izdana pisana suglasnost etičkoga povjerenstva KBC-a Split
- svi će medicinski podaci biti prikupljeni u skladu s etičkim i bioetičkim principima te će se osigurati privatnost (medicinska tajna) bolesnika uključenih u istraživanje i zaštita tajnosti podataka 
- dobiven informirani pristanak ispitanika

43. HVALA NA PAŽNJI!