1. Genetika diabetes mellitus 1. a 2. typu
Rácz Oliver
Prednáška zo Základov molekulovej medicíny
Školský rok 2007/2008
diagens

2. Familiárny výskyt T1DM % pravdepodobnosti
Identické dvojča
30 – 70
Dvojvaječné dvojča
10 – 12
Otec diabetik
5 – 6
Matka
2 – 3 (4, ak do veku 25)
Otec aj matka
25 – 30
HLA identický súrodenec
12 – 24
HLA haploidentický
4 – 7
HLA neidentický
1 – 2
Ostatní
0,4 – 0,5
diagens

3. Familiárny výskyt T1DM otázniky
Otec > matka ?
imprinting?
X chromozóm?
Identické dvojča
30 – 70
Dvojvaječné dvojča
10 – 12
Otec diabetik
5 – 6
Matka
2 – 3
Otec aj matka
HLA identický súrodenec 16
HLA haploidentický 9
HLA neidentický
1 – 2
Ostatní
0,5 – 0.4
Identické dvojčatá > HLA identickí súrodenci a
Neidentickí súrodenci > ostatní
Iné gény !!!
diagens

4. T1DM – IDDM LOKUSY príspevok k manifestácii choroby
HLA 6p %
inzulin 5’ VNTR 11p %
Mikrosatelit 15q26
Fibroblast GF? 11q13
Estrogén R? 6q25
Mikrosatelit 18q21
Mikrosatelit 2q31-33
Mikrosatelit 6q %
3q21-25
diagens

5. T1DM – IDDM LOKUSY príspevok k manifestácii choroby
10p11-q11
Mikrosatelit 14q24.3-q31
CTLA q26
2q33
Mikrosatelit 2q34
1q 1q42
GCK Glukokináza 7q (MODY!)
Xp Xp11-13
Vo väčšine spojené aj s rizikom astma bronchiale, SLE, celiakia, reumatoidná artritída, sclerosis multiplex a i.
diagens

6. Non-HLA gény Príspevok k manifestácii cca 5 – 15 %
Insulin gene 5’VNTR (1984)
INS
IGF2
tyr-OH
VNTR
H19
Class I – krátke alely = vyššie riziko
Class III – dlhé alely = nízke riziko
Expresia génu pre inzulín
diagens

7. Interpretácia genetického pozadia T1DM
Autoimunita (nekontrolovaná)
Starší názor: Imunitný systém považuje B bunky za cudzie a zaháji deštruktívnu inzulitídu
Nový: Imunitný systém nie je schopný potvrdiť že antigény B buniek nie sú cudzie
Nesprávny žliabok na HLA molekule nedrží peptid dosť pevne
Autoprotilátky sú len markery – deštruckiu robí celulárna imunita
diagens

8.
diagens

9. Familiárny výskyt T2DM Bežná populácia (celoživotné riziko) 10 – 15 %
Jednovaječné dvojča
70 – 80 %
Dvojvaječné dvojča
40 %
Súrodenci
25 – 40 %
Jeden z rodičov
25 – 33 %
Obidvaja
50 %
OBEZITA
????
diagens

10. Candidate gene approach (logika)
PPARG
3p25
Peroxisome proliferator activated rec. g
ADRB3
8p12
Beta-3 adreneergný rec.
FABP2
4q28
Protein viažúci mastné kyseliny
IRS1
2q36
Insulin receptor substrát
PPP1R3A
7q31
Proteinfosfatáza, regulačná jednotka
KCNJ11
ABCC8
11p15
ATP senzitívny K kanál beta bunky
PGC-1
4p15
Receptor aktivovaný PPAR gama
APM1
3q27
Adiponektin
diagens

11.
diagens

12. Čo to robí a polymorfizmy
PPARG
Adipogenéza, inzulínová signalizácia
Polymorfizmus Pro121Ala a iné
ADRB3
Lipolýza, termogenéza
Variant Trp64Arg – BMI
FABP2
Absorbcia MK z čreva
Ala54Thr – IR
IRS1
Signálová transdukcia
Arg972 – IR, sekrécia inzulínu
PPP1R3A
Glykogénsyntáza
Asp905Tyr
KCNJ11
ABCC8
Sekrécia inzulínu
Glu23Lys
PGC-1
Expresia GLUT4
Gly482Ser a i.
APM1
Zlepšuje inzulínovú senzitivitu
Var 45 a 276
diagens

13.
diagens

14. Genom wide scanning (slepé kura)
Chromozóm a podozrivé lokusy
1 CRP, APOA2, LMNA, PEA15, KCNJ9, PBX1, RXRG, INSRR, LMX1, USF1, PKLR
2 CAPN10 (calpain?)
3 GLUT2 a ďalších 5 miest
4, 9, 10, 11, 12, lokusov vrátane génu pre MODY 3
Rôzne populácie – rôzne výsledky
diagens

15. TCF7L2: the biggest story in diabetes genetics ever sincle HLA?
Genes on previous slides: rare variants or low odds ratio (1,2)
TCF7L2: Common variants, twofold risk
17 exons some of them alternatively expressed, polymorphism
G>T 72/28%
C>T 71/29%
WNT signaling pathway. Embryogenesis, cell proliferation, motility, stem cell renewal, adipogenesis. Pancreas and islet ontogenesis.
19 different WNTs secreted by different cells
Binding to FZD (Frizzled) and LRP (lipoprotein related protein) receptors with a wide range of functions
diagens

16. TCF7L2: the biggest story in diabetes genetics ever sincle HLA?
Genes on previous slides: rare variants or low odds ratio (1,2)
TCF7L2: Common variants, twofold risk
17 exons some of them alternatively expressed, polymorphism
G>T 72/28%
C>T 71/29%
Three gene variants: PPARG, KCNJ11 AND TCF7L2 are capable of generating a discriminative value of 58 % - for clinical utility at least 75 % is required.
diagens

17. A neandertálci??? A epigenóm ??? A mikrobióm??? SLCA 16A11 variants
Nature 2014
A epigenóm ???
A mikrobióm???
diagens

18. Použitá literatúra
Bárová H: Imunitní děje v patogenezi diabetes mellitus 1. typu. In: Perušičová J (Ed.) Trendy soudobé diabetologie 6, 2002, s. 99 – 146
Martinka E: Patogenéza diabetes mellitus 1. typu. In: Kreze A a spol. (Eds): Všeobecná a klinická endokrinologia. Academic Electronic Press s.r.o., Bratislava, 2004, s. 587 – 604
Pelikánová T: Patogenéza diabetes mellitus 2. typu. In: Kreze A a spol. (Eds): Všeobecná a klinická endokrinologia. Academic Electronic Press s.r.o., Bratislava, 2004, s. 605 – 609
Martinka E: Genetika diabetes mellitus. In: Sršeň Š, Sršeňová K: Základy klinickej genetiky a jej molekulárna podstata. Osveta Martin, 4. Vydanie, 2005, s. 271 – 273
Zeggini E, McCarthy MI: TCF7L2: The biggest story in diabetes genetics ever sincle HLA? Diabetologia 50, 2007, 5-8
Smith U: TCF7L2: and type 2 diabetes - we WNT to know. 50, 2007, 1-4
SIGMA consortium Nature 2014
diagens