1. نانو ذرات مغناطیسی در تصویربرداری پزشکی (2)
حورانکونام، اسماعیل میرزایی

2. کاربردهای فناوری نانو
نانوپزشکی 32

3. ویژگی های مورد نیاز برای نانوذرات در تصویربرداری مغناطیسی
گشتاور بالا و یکنواختی سوپرپارامغناطیسی
پایداری کلوییدی بالا در شرایط فیزیولوژیک (غلظت بالای نمک،تغییراتpH (
توانایی گریز از سیستم رتیکلواندوتلیال
سمیت پایین و زیست سازگاری بالا
قابلیت عملکردی شدن برای اتصال به گونه های فعال زیستی: پروتئین و نوکلئیک اسید

4. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
کیفیت و ویژگی های مورد نیاز برای نانوذرات به عنوان عوامل کنتراست، به موارد زیر بستگی خواهد داشت:
مواد هسته ای ذرات
توزیع اندازه ذره ای
بار سطحی ذرات
پایداری در محلول آبی و مایعات فیزیولوژیکی
شیمی فضایی نانو ذرات
خواص مغناطیسی مطلوب
خصوصیات شیمیایی ملکول های عملگر در سطح ذرات

5. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
اندازه ذرات
براساس آزمایشات، قطر نانوذرات مغناطیسی بر موارد زیر تاثیر گذار است:
میزان تشدید سیگنال
نیمه عمر ذرات در بدن
ذرات با قطر 10 نانو متر نیمه عمر بیشتری نسبت به ذرات با قطر 30 و بزرگتر دارند.

6. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
اندازه ذرات
فرمول 1:
γ : نسبت ژیرومغناطیسی پروتون در آب
:M مولاریته محلول نانوذرات
:r شعاع ذرات
N: عدد آووگادرو
µ: گشتاورمغناطیسی نانوذرات
:Ws فرکانس لارمور محلول الکترونیک
:wIفرکانس لارمور پروتون های آب می باشد.

7. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
طبق فرمول 1 بین اندازه ذره و میزان کاهش T2و لذا کنتراست تصویر، رابطه وجود دارد.
ذراتی با سایز های 12، 9، 6 و 4 نانومتر داریم و هر کدام گشتاور مغناطیسی خاص خود را دارند به طوریکه...
تحت میدانT 1.5،گشتاور مغناطیسی به ترتیب 102، 80، 43 و 25g-1 Feemu می باشد.
گرادیان آسایش پذیری یا T2/1 از 56 به 106، 130 و 190 افزایش می یابد، که همان گرادیان کنتراست تصویر است.

8. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
همانطور که سایز ذرات از 4 به 12 می رسد، تفاوت رنگ از سفید تا سیاه دیده می شود.
همانطور که سایز ذرات بزرگ می شود شدت سیگنال های MRI کاهش می یابد.
ارتباط سایز و شدت سیگنال در شکل دیده می شود.
بررسی ها نشان داده است که ذرات با قطر 10 نانومتر نیمه عمر بیشتری نسبت به ذرات با قطر 30 و بزرگتر دارند.

9. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
دسته بندی ذرات
دسته بندی نانوذرات مغناطیسی بر اساس قطر کلی آنها، شامل هسته و پوشش :
SPIO های دهانی با سایز بین nm300 و µ 5/3 که از طریق مسیر دهانی مصرف می شوند و غالباً در جهت تصویربرداری سیستم گوارشی به کار می روند.
SPIO های استاندارد (SSPIO) با اندازه nm
SPIO های خیلی کوچک (USPIO) با اندازه حدود nm
نانو ذرات مونوکریستال آهن اکسید MION که زیر مجموعه USPIO می باشد با سایز حدودnm30-10.

10. عوامل موثر در ویژگی های ذرات
ذرات بزرگتر از nm50 که شامل کریستال های چندگانه می باشند.
ذرات با سایز کمتر از nm50 ...
در کارهای تصویربرداری ملکولی در شرایط درون تن استفاده می شوند.
بنابراین SPIOها تمام انواع MIONT،USPIO و CLIO (MION هایی که با پوشش دکستران اتصال متقاطع دارند) را شامل می شود.

11. روش تهیه نانوذرات مغناطیسی به منظور استفاده در MRI
در روش های مرسوم ساخت نانو ذرات از جمله...
میکروامولسیون و سل – ژل کنترل دقیقی روی اندازه و مونودیسپرسیتی وجود ندارد.
نانوذرات کریستالیتی نسبتاً ضعیف و ترکیبات شیمی فضایی گسترده ای دارند.

12. روش تهیه نانوذرات مغناطیسی به منظور استفاده در MRI
روش های با شرایط بدون آب و دمای بالا ، کنترل اندازه بهتری را نشان می دهند.
تک کریستال های زیادی تولید می کنند.
شیمی فضایی خوبی دارند .
تنها مشکل این روش ها...
حلالیت کم در آب است.
لذا برای حل این مشکل از...
پوشش های مختلف استفاده می کنند.

13. پوشش ذرات اهداف استفاده از انواع پوشش: برای افزایش زیست سازگاری
تغییر بار سطحی ذرات
افزایش نیمه عمر آنها در خون
بهبود عملکرد
اختصاصیت ذرات

14. پوشش ذرات انواع پوشش های مورد استفاده در SPIO:
لیگاند های دو عاملی، پلیمری،سیلوکسان (siloxane)
میسل های فسفولیپیدی پگیله شده
این ذارت توانایی اتصال به پپتیدهای Tat برای نشانه گذاری سلولی را دارند.
بعضی مواقع از 2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) استفاده می شود.

15. پوشش ذرات DMSA شلات های کربوکسیلات را به آهن متصل می کند.
اتصال متقاطع دی سولفیدی بین لیگاندها ایجاد می کند.
همچنین گروه های تیول را بر سطح می نشاند که امکان اتصال به مارکرهای اختصاصی و عملکردی را بدنبال دارد.
این ذرات پایداری بالایی در آب و بافر سالین فسفات و شرایط پر نمک دارند.
لذا گزینه مناسبی برای اتصال به مارکرهای سرطانی در شرایط درون تن و برون تن هستند.

16. پوشش ذرات
برای بهبود زیست سازگاری نانوذرات سوپر پارامغناطیس (SPM) برپایه اکسیدآهن...
ذرات را با پلیمری از دکستران پوشش می دهند.
این پوشش بعد از درمان توسط کبد به راحتی دفع می شود.

17. انواع پوششهای استفاده شده درSPIO
مواد پوشش
مزایا
Citric,gluconic,oleic
هسته SPIO بزرگ با پوشش نازک از ترکیب ارگانوفیلیک
Dextran
نیمه عمر پلاسمایی بالا
Polycarboxymethyl dextran
کاهش قطر،افزایش نیمه عمر پلاسمایی
Polyvinyl alcohol
نیمه عمر طولانی درپلاسمای خون
Starches
زیست سازگاری،دسترسی زیستی و پایدارنگه داشتن pH , همراه با قابلیت تغییر سطحی
PMMA
حامل دارو رسانی مغناطیسی

18. انواع پوششهای استفاده شده درSPIO
مواد پوشش
مزایا
PLGA
پوشش زیست سازگار تایید شده توسط سازمان غذا و دارو
PAM
ماتریکس با قابلیت به دام انداختن ذرات چند گانه
PEG
افزایش نیمه عمر در پلاسمای خون،قابلیت تغییر شیمیایی سطح
PEG-lipid
پوشش نازک و الحاقات زیستی در دسترس
Silane
واکنش نسبت به الکل و عوامل جفت شدگی سیلان نشان می دهد
Silica
پوشش خنثی و زیست سازگار

19. پوشش ذرات
یکی از پوشش هایی که برای افزایش آبدوستی نانو ذرات اکسید آهن استفاده شده است، سیلیکا است.
سیلیکا مشکل آگلومره شدن در خون را دارد.
به همین دلیل به جای آن از دکستران استفاده کردند.
دکستران پایداری بیشتری در شرایط فیزیولوژیکی دارد.
به این تربیت انواع اشکال SPIO ها ساخته شد.

20. انواع اشکال SPIO با پوشش های سطحی مختلف
عامل
اندازه هسته اکسید آهن (نانومتر)
اندازه کلی ذره (نانومتر)
مواد پوشاننده
آسایش T2
(L mol-1 S-1)
نیمه عمر در خون
AMI-121(Lumirem; Gastromark) 10
300
سیلیکون 72
کمتر از 5 دقیقه
AMI-25 (Feridex; Endorm)
6-5
150-80
دکستران 98
6 دقیقه

21. انواع اشکالSPIO با پوشش های سطحی مختلف
عامل
اندازه هسته اکسید آهن (نانومتر)
اندازه کلی ذره (نانومتر)
مواد پوشاننده
آسایش T2
(L mol-1 S-1)
نیمه عمر در خون
SHU 555A (Resorvist)
4.2 62
کربودکستران
151
3 دقیقه
AMI-227 (Combidex; Sinerem)
6-4
40-20
دکستران 53
کمتر از 24 ساعت

22. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
نانو ذرات اکسید آهن تک کریستال(MION) و اکسید آهن به صورت کراس لینک شده (CLIO)
ذرات اکسید آهن کوچکتر که شامل اکسید آهن مونوکریستال MION)) و یا اکسید آهن کراس لینک شده (CLIO) با پوشش دکستران می باشند...
نیمه عمر بیشتری داشته و قابلیت بیشتری برای اتصال به ملکول های فعال زیستی دارند.
بنابراین برای کاربردهای پزشکی در شرایط درون تن کارایی بهتری دارند.
در این ذرات اندازه مرکز اکسید آهن nm 2.8 و اندازه با پوشش دکستران حدود nm می باشد

23. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مگنتو فریتین
فریتین یک پروتئین ذخیره کننده آهن در بدن می باشد.
فریتین دارای هسته فری هیدراته 6 نانومتری(5Fe2O3_9H2O) و پوسته پلی پپتیدی آپوفریتین می باشد.

24. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مراحل آماده سازی مگنتوفریتین
خارج کردن فری هیدارت از فریتین و تشکیل آپوفریتین
جایگذاری نانوذرات مغناطیسی در آپوفریتین و مگنتوفریتین تشکیل می شود.

25. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مگنتوفریتین در تصویر برداری نیز استفاده می شود.
مگنتوفریتین، مقدار آسایش پذیری T2حدودL mmol_1 s_1157 دارد.
انتظار می رود زیست سازگاری و پایداری کلوئیدی بالایی در خون داشته باشد.

26. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مشکل مگنتوفریتین...
نتایج، پاکسازی کمتر از 10 دقیقه را برای این ذرات نشان می دهد چون....
توسط سیستم رتیکلواندوتلیال به کبد، طحال و گره های لنفی می رود.
لذا برای تصویربرداری این اندام ها گزینه مناسبی است، ولی برای تصویربرداری ملکولی مناسب نیست.

27. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مگنتو دندریمر
ساختار چندعملکردی بواسطه گروه های انتهایی و منفذ واحد، دندریمرها را برای حمل دارو در دارو رسانی مطلوب کرده است.
دندریمرها می توانند حامل نانو ذرات مغناطیسی باشند.
این ذرات خواص مغناطیسی بیشتری را نشان می دهند.

28. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مگنتودندریمرها، اشباعیت مغناطیسی حدود Fe emu g_1 94 و میزان بالایی آسایش پذیری T2 از 200 تا 406 L mmol_1 s_1 دارند.
این ترکیبات به راحتی بدون نیاز به عامل انتقالی به داخل سلول نفوذ می کنند.
لذا از این عوامل در نشانه گذاری سلولی و ردیابی سلولی می توان استفاده کرد.
اندازه هسته آهن اکسید به nm8-7 و هسته همراه با پوشش دندریمری به nm می رسد.

29. انواع نانوذرات مغناطیسی برپایه SPIO
مگنتولیپوزوم
از لیپوزوم نیز بسیار برای انتقال مواد دارویی استفاده می شود.
لیپوزوم پوشش خوبی برای هیدروفیل ساختن نانوذرات مغناطیسی است.
ذرات در مرکز لیپوزوم قرار می گیرند که اندازه هسته اکسیدآهن آن nm16 و اندازه ذرات در حالت لیپوزومی حدودnm40 است.
در این ساختارآسایش پذیری T2240 mmol_1 s_1Lمی باشد.

30. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
انتقال غیر فعال
مواردی که در انتقال غیر فعال تحت الشعاع قرار می گیرند:
قطر هیدرودینامیک و بار سطحی SPIOها
از فاکتور های وابسته به مواد پوشاننده سطح می باشد.
زمان گردش خون نانو ذرات
دسترسی به بافت
اپسونیزاسیون و میزان برداشت سلولی

31. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
مواردی از انتقال غیر فعال پروب های مغناطیسی MRI :
مسیرهای برداشت متفاوت نانوذرات مغناطیسی در بافت های مختلف کنتراست MRI را مشخص می کند.
ذرات کوچک توسط سیستم رتیکلواندوتلیال جمع آوری می شوند.

32. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
در سلول های توموری به علت غیاب سیستم رتیکلواندوتلیال...
زمان آسایش با وجود عوامل کنتراست MNP، تغییر نمی کند.
بنابراین شناسایی بدخیمی گره لنفاوی،تومور کبد و مغز...
با مقایسه تصاویر کنتراست بدست آمده از MRI با کمک نانو ذرات مغناطیسی ممکن می شود.

33. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
پروب های SPIO فاقد اختصاصیت ملکولی برای تصویربرداری سیستمهای بیولوژیکی، بوسیله پروسه های فیزیولوژیکی شامل موارد زیر به صورت طبیعی هدایت می شوند:
برداشت سلولی غیر اختصاصی
به دام افتادن در داخل ماکروفاژهای فاگوسیت کننده بافتهای توموری
ملتهب و یا تجمع در طحال،کبد و گره های لنفاوی

34. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
تصویربرداری کبد و طحال
تحقیقات نشان داده است که...
ذرات بزرگتر از nm150 با پوشش دکستران، به صورت غیر اختصاصی بوسیله سلول های کوپفر در کبد سالم برداشت می شوند.
با نبود سلول های کوپفر در کبد بدخیم امکان تشخیص بافت سالم ومعیوب فراهم می شود.

35. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
تصویربرداری گره های لنفاوی
کوچکترین ذرات با اندازه nm30 توسط عروق لنفاوی جمع آوری و در گره های لنفاوی مجتمع می شوند.
تجمع SPIO در گره های نرمال با کاهش T2همراه است.

36. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
غیاب SPIO ها در تصاویر MRI با دقت بالایی اختلال جریان و یا متاستازگره ها را نشان می دهد.
لذا بدون مارکر اختصاصی اجازه تمایز بین ساختارهای مبتلا و سالم را ممکن می سازد.
ماکروفاژی که حاوی ذرات است، سیاه رنگ و بافت سرطانی روشن می باشد.

37. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
تصویربرداری سرطان
SPIO ها می توانند علاوه بر تشخیص متاستاز گره های لنفاوی، تومورهای جامد را نیز به طور مستقیم شناسایی کنند.
این ذرات با نشت از عروق و برداشت ماکروفاژی به طور غیر فعال در محل حاضر می شوند.
میزان نشت، به میزان تخلخل عروق توموری بستگی دارد.

38. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
در بررسی مغز استخوان از AMI-25استفاده شده و آسیب مغز استخوان با حساسیت بالا تشخیص داده می شود.
AIM نوعی از نانو ذرات مغناطیسی قابل استفاده در MRI است.

39. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
تصویربرداری ماکروفاژ
MRI در تشخیص التهاب و بیماری های تخریبی با فعالیت بالای ماکروفاژی، بر پایه برداشت موثر ذرات بوسیله ماکروفاژها و سایر سلول های فاگوسیت کننده عمل می کند.
امکان شناسایی محل دفع پیوند
امکان شناسایی محل صفحات آترواسکلروزیس
امکان تشخیص قبل از تنگی مجرا را ممکن می سازد.
یقیناً این امر، درمان مطلوبتری را به همراه دارد.

40. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نقش ماکروفاژها در بافت های بیمار سیستم عصبی مرکزی امکان تصویربرداری برای تشخیص بیماری های زیر را فراهم می کند:
سکته
مالتیپل اسکلروزیس
تومور مغزی
آترواسکلروز کاروتید

41. نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
نحوه انتقال نانو ذرات مغناطیسی به بافت ها
کنتراست تصاویر، به طور وسیعی به ...
زمان گردش خونی و بار سطحی ذرات بستگی دارد.
تجربه نشان داده است که ذرات کوچک با سایز nm30-15 با مدت گردش خون بیشتر...
کنتراست بهتری در محل التهاب در مقایسه با ذرات بزرگتر نشان می دهند.

42. بحث و نتیجه گیری در این مقاله مشاهده شد که...
کاهش اندازه نانو ذرات مغناطیسی موجب افزایش کنتراست و نیمه عمر ذرات شده و بر اساس اندازه دسته بندی می شوند.
تهیه نانوذرات در شرایط بدون آب و دمای بالا کنترل بهتر بر اندازه ذره و کریستالیتی را به همراه دارد.
این امر حلالیت ذرات را کم می کند که برای رفع این نقیصه از پوشش بر سطح ذرات استفاده می کنند.
انواع پوشش با کاربری های مختلف موجود است و منجر به تنوع در نانو ذرات شده است.

43. بحث و نتیجه گیری
پوشش، فاکتور بسیار مهم و تاثیرگذاری به ویژه در کاربردهای پزشکی می باشد.
پوشش، موجب کاهش سمیت ذرات، تسریع و تسهیل مکانیسم های دفع ذره، افزایش امکان عملکردی کردن سطح ذرات و تسهیل اتصال آنتی بادی و افزایش پایداری فیزیکوشیمیایی ذرات در بدن می شود.
انواع نانو ذرات قابل استفاده شامل MION، CLIO، مگنتوفریتین، مگنتودندریمر و مگنتولیپوزوم می باشند.
این ذرات می توانند به صورت غیر فعال به بافت ها منتقل شوند.
تصویربرداری از بافت های مختلف مثل کبد و طحال، گره های لنفاوی، سرطان و ماکروفاژ با این نانو ذرات، امکان پذیر می باشد.