1. Rotaviirusvaktsiinid
Marje Oona
TÜ peremeditsiini õppetool
2009

2. Rotaviirusinfektsioon
peiteperiood <48 h
äge algus: palavik ja oksendamine
vesine kõhulahtisus
võib kujuneda dehüdratatsioon (eelkõige < 2-aastased lapsed)
gastrointestinaalsed sümptomid tavaliselt 3-7 päeva
võib põdeda elu jooksul korduvalt, kuid järgnevad põdemised kergema kuluga
esimeste elukuude imikud kaitstud tänu looteeas emalt saadud antikehadele
Esmakordne põdemine on kõige raskem, mõnevõrra kaitseb ka rinnapiim (RR veidi väiksem)
WER 2007, MMWR 2009

3. Nakatab küseid enterotsüüte soolehati tipu- ja keskosas – destruktsioon

4.
freeware; Sisu osas Lungren & Svennson 2001

6. ORL, toidu- ja veehügieen
1970-ndad
aastas suri ägeda kõhulahtisuse tõttu ~4,5 miljonit last aastas, neist ~ rotaviirusinfektsiooni tõttu
21. sajand
aastas sureb ägeda kõhulahtisuse tõttu <2 miljonit last aastas, neist ~ rotaviirusinfektsiooni tõttu
ORL, toidu- ja veehügieen
Bull WHO-le viide 1 Vesikari Scand J Inf Dis 2008, Vesikari 2009= Vaccine mai2009 konverentsi kokkuvõte
Snyder et al. Bull WHO 1982; Soriano-Gabarro et al. Pediatr Inf Dis 2006
Parashar et al. J Inf Dis 2009, Vesikari et al. 2009

8. erakorralisi arstivisiite 600 000 1 : 6,5 2,5 miljonit 1 : 52
USA
Kogu maailm
kokku
aastas
1 lapse kohta
1 lapse kohta a.
sünde
3,9 miljonit
130 miljonit
rotaviirusenteriite
2,7 miljonit
1 : 1,4
111 miljonit
1 : 1,2
erakorralisi arstivisiite
1 : 6,5
2,5 miljonit
1 : 52
haiglaravi
1 : 70
2 miljonit
1 : 65
surmajuhte
20-60
1 :
0,5 miljonit
1 : 250
meditsiinilised kulud
$400 miljonit ?
kõik kulud
$1 miljard
Vaccine p 718

9. 3,6 miljonit rotaviirusinfektsiooni ~87 000 last haiglaravil
EU-25 riikides aastas
3,6 miljonit rotaviirusinfektsiooni
~ last haiglaravil
~230 surmajuhtu
Parashar et al. J Inf Dis 2009, Vesikari et al. 2009

10. TKI registreeritud ägedad sooleinfektsioonid 1999-2008
Haigusjuhtude arv aastas

11. Haigete jaotus vanusrühmade kaupa:1999-2008 *
* Eesti Tervisekaitseinspektsiooni andmed (dr. Kuulo Kutsar, dr. Siiri Torm)

12. Rotaviiruse levikuteed
väga nakkav
viiruspartikleid 1012/grammis väljaheites
palju ka oksemassides
stabliine ja väliskeskkonnas vastupidav (nädalaid)
levib inimeselt-inimesele (fekaal-oraalselt, oro-oraalselt, aerosoolina?)
üldiselt ei levi vee ja toiduga
levinud nii kehvade kui ka heade hügieenitingimuste juures
arengumaades enamus läbi põdenud 1. episoodi 2. eluaastaks, arenenud riikides 5. eluaastaks
MMWR 6. veebruar 2009 ACIP, Vaccines p719,
Märgi ka ära,. et levinud hospitaalinfektsioon
Kuna ei levi vee ja joogiga, siis ei saa loota, et hügieeniga saaks välja juurida
Soriano-Gabarro et al. Pediatr Inf Dis 2006, ACIP MMWR 2009

13. Rotaviiruste klassifikatsioon
Serotüübid 2 viirusvalgu alusel – VP7 ja VP4
VP7 tüübid (G1-G15) G1 G2 G4 G9
VP4 tüübid (P[1]-P[14])
P[4]
P[8]
J Inf Dis 2009 Supplemendist artikkel 10. VP= viral protein, VP7 klassifikatsiooni aluseks genotüübid - nurksulgudes (ja ka serotüübid – lihtsalt numbrid) , VP4 aluseks serotüübid (sulgudes). Võib kirjaeldada veel keerukamalt, nagu P1A[8]G1 (näide Vaccine raamat p 716).
90% Euroopas levinud serotüüpidest
Kõige levinum nii Euroopas kui kogu maailmas G1P[8]
Iturriza-Gomara et al. J Inf Dis 2009

14. Tee rotaviirusvaktsiinideni
viirus avastati 1972 (dr. Ruth Bishop uurimisrühm Austraalias)
esmane infektsioon kõige raskema kuluga → infektsiooni järgselt kujuneb protektiivne immuunsus
→ vaktsineerimise järgselt kujuneb protektiivne immuunsus
viirustüüpe palju, kuid immuunsus heterotüüpne
nõrgestatud elusvaktsiin
korduvate koekultuuripassaažidega nõrgestatud humaantüved või reassortandid)
Praeguseks viirus hästi uuritud, olemas ka infektsioni loom,mudelid. Heterotüüpne: immuunsus ei piirdu ainult konkreetse läbipõetud serotüübiga. Suukaudsete elusvaktsiinidega olnud aga varemgi probleeme (OPV). Reassortant – osa geene looma viirusest (veid, reesusahv jne)
Vesikari Scand J Inf Dis 2008, O’Ryan ML et al, Curr Opin Infect Dis 2009

15. Reassortant
Inimtüvi
Teise liigi tüvi
Reassortant
Tissue
Culture

16. Tee rotaviirusvaktsiinideni
Soomes 1980ndatel:
vaktsiini kandidaattüvi RIT4237 – tõhusus suboptimaalne
vaktsiini kandidaattüvi RRV-1 – immunogeenne, kuid üsna reaktogeenne (palavik)
USAs 1980ndatel:
vaktsiini kandidaattüvi WC3 – tõhusus suboptimaalne
Erineval viisil nõrgestatud elusvaktsiini tüved
Clark=peatükk vaktsiini raamatust, p 720. WC3 – inconsistent data on efficacy
Vesikari Scand J Inf Dis 2008, Clark et al, 2008

17. Tee rotaviirusvaktsiinideni
USA :
4-valentne reassortantvaktsiin Rotashield®
kliinilised uuringud ~ lapsel → tõhus rotaviirusinfektsiooni ennetamisel, 3 doosi vanuses 2, 4 ja 6 kuud
registr. august 1998, kasutuses alates oktoober 1998
juuli 1999 (9,5 kuud hiljem): 15 invaginatsiooni juhtu ajalises seoses vaktsineerimisega → kasutamine peatati ning oktoobris 1999 lõplik otsus kasutamise lõpetamisest
Jõudis kasutuses olla 9,5 kuud, SCP-l oli algusest peale kirjas (Bines JInfDis 2009), lapse pealt ei olnud invaginatsiooni tekke erinevus statistiliselt oluline (5/ RVV vs 1/5000 kontrollidest, s.t. 0.5:1000 vs 0,2:1000. Manustati kokku ca lapsele USAs
MMWR 48;1007, 1999; Murphy TV et al, NEJM 2001; Bines J, Vaccine 2005; Bines J et al, J Inf Dis 2009

19. Laste arv Eelneva 2 nädala jooksul Rotashield® vaktsineeritud lapsed
Vaktsineerimata lapsed
Laste arv
Vanus invaginatsiooni tekkel (kuudes)
Murphy TV et al, NEJM 2001; Bines J, Vaccine 2005

20. Soole invaginatsioon imikute sooleobstruktsiooni peamine põhjus
soodustab mesenteriaalse lümfoidkoe hüperplaasia (infektsioonid, näit. adenoviirusinfektsioon, polüübid…)
kõige rohkem vanuses nädalat (~3-4 kuud)
harv: arenenud riikides haigestumus esimesel eluaastal < 10 : (~7 - 9 : )
Rotashield®
invaginatsiooni suurenenud risk 1. doosi järgselt : (0, : )
3 -14 päeva peale vaktsineerimist
eelkõige neil, kes said esimese doosi vanuses > 3 kuud
lümfoidkoe hüperplaasia muudab sooleseina paksemaks – see ilmselt soodustabkiBines JID 2009 p S283: UK, Austraalia, Hong Kong 7-9 juhtu kohta e :
0,3:10 000=32: ökoloogilistes uuringutes, case control 1: :10 000
WHO position paper 2007, Bines J et al, J Inf Dis 2009

21. Rotaviirusvaktsiinid 21. sajandil
Enne registreerimist nõutavad vähemalt patsienti hõlmavad kliinilised uuringud
Euroopa Liidus registreeriti EMEA poolt
Rotarix®
RotaTeq®
mõlemad registreeritud praeguseks ~ 100 riigis
National Institutes of Health väljatöötatav vaktsiin (mõnes riigis juba registreeritud)
Hiinas kasutuselolev vaktsiin
EMEA registreeris mõlemad 2006, USAS Rotarix 2007; Rotarix ja Rotateq suur osa uuringutest tehti Soomes, aga ka paljudes teistes riikides P-am, Ladina Am; käivad arengumaades.
NIH vaktsiin registreritud Hiinas, Brasiilias, Indias
Widdowson MA et al, J Inf Dis 2009

22. Rotarix® (RV1) RotaTeq (RV5)
inimese elus-nõrgestatud rotaviirustüvi
G1P1A[8]
inimese-veise rotaviiruse reassortant - 5 erinevat tüve
näidustatud rotaviiruse serotüüpide G1P1[8], G2P[4], G3P1[8], G4P1[8], G9P1[8] põhjustatud gastroenteriidi vältimiseks
manustatakse suu kaudu
pulber ja lahusti→suspensioon valmis lahus

23. Annustamine vastavalt EMEA SPC
Rotarix® (RV1)
RotaTeq (RV5)
dooside arv 2 3
intervall dooside vahel
≥4 nädalat
vanus 1. doosi manustamisel
al. 6 elunädalat
(ACIP 14 nädalat 6 päeva)
al. 6 elunädalat, mitte hiljem kui 12 en.
vanus viimase doosi manustamisel
soovitavalt enne 16. elunädalat (max. enne 24. elunädalat)(ACIP 8 kuud)
soovitavalt enne elunädalat
(max enne 26. elunädalat) (ACIP 8 kuud)
aastad on follow-up’i

24. Tõhusus Ennetamine Rotarix® (RV1) RotaTeq (RV5) haiglaravi 96%
Euroopas läbiviidud uuringud
Ennetamine
Rotarix® (RV1)
RotaTeq (RV5)
haiglaravi
96%
arstivisiidid
84%
87%
kõik rotaviirusenteriidid (sh. kerged)
87% (1.a.)
72% (2.a.)
74%
aastad on follow-up’I, mitte vanust
tõhusu arengumaades on madalam, a la OPV.
Vesikari et al NEJM 2006; Vesikari et al, Lancet 2007, Vesikari, Scan J Inf Dis 2008

25. Kõrvaltoimed
harva kerged isemööduvad seedetrakti ja hingamisteede sümptomid
invaginatsiooni risk sama, mis platseeborühmas (ka turundusjärgne seire ei näita suurenenud invaginatsiooni riski – põhineb mh. 14 miljoni doosi andmetel USAst)
Rotarix® ja RotaTeq® vahel olulisi erinevusi pole
kerge kõhulahtisus, oksendamine, nohu, köha;
WHO position paper 2007, MMWR 2009; Vaccine Safety Datalink, 22. okt 2009

26. Vastunäidustused äge palavikuga haigus kõhulahtisus, oksendamine
anamneesis soole invaginatsioon
korrigeerimata seedetrakti väärareng
immuunpuudulikkus – kaaluda kasu ja võimalikke riske, konsulteerida eriarstidega
HIV-positiivsed lapsed – uuringud käimas, esialgsed andmed ohutusprobleeme ei näita
Duncan Steele et al. J Inf Dis 2009

27. Küsimusi ja vastuseid
Erinevate tootjate vaktsiinide kasutamine vaktsinatsioonikuuriks? Ei ole soovitatav.
Koosmanustamine teiste vaktsiinidega? Võib manustada samaaegselt või erinevate ajaliste intervallidega koos inaktiveeritud vaktsiinidega
Regurgitatsioon? Võib manustada 1. lisadoosi, kuid selle ohutust süstemaatiliselt uuritud ei ole
Rinnaga toitmine? Ei ole tõendeid, et mõjutaks vaktsiini tõhusust.
kuigi vast pole ei soovitatav ikka vahetult rinnaga toita, lisadoosi osas häid ohutusandmeid ei ole
Goveia et al. J Ped Inf Dis 2008, MMWR 2009

28. Küsimusi ja vastuseid
Enneaegsete vaktsineerimine? On tõhus, soovitatakse kasutada alates 25./28. (RotaTeq/Rotarix) rasedusnädalal sündinud enneaegsetel vastavalt kalendaarsele vanusele.
Vaktsiiniviiruse eritus väljaheitega? Esineb enamikul kuni nädala jooksul, mõnikord ka kauem.
Kokkupuutejärgse profülaktika tõhusus? Andmeid ei ole.
Tsirkuleerivate serotüüpide muutus? Vajalik seire.
kuigi vast pole ei soovitatav ikka vahetult rinnaga toita, lisadoosi osas häid ohutusandmeid ei ole.
Pesta käsi peale mähkme vahetust.
Goveia et al. J Ped Inf Dis 2007; MMWR 2009; J Inf Dis Nov 2009, S1-S291

29. RV immuniseerimiskavas
2006: USA, Brasiilia, El Salvador, Mehhiko, Nicaragua, Panama, Venezuela
MTO soovitus 2007: lülitada immuniseerimiskavadesse USAs, Euroopas, Ladina-Ameerikas
MTO soovitus juuni 2009: globaalne soovitus immuniseerimiskavadesse lülitamise osas
2006.a. esmakordselt uus vaktiin immuniseerimiskavasse ühel v. jõukal maal (USA ) ja mitmel üsna vaesel maal – GAVI Alliance toetusel – JID 2009 Suppl publikatsioon Tavaliselt vahe aastat (WHO globaalse soovituse otsus 5. juuni 2009)
2009 okt: 18 riiki täielikult, 3 riiki osaliselt – geograafiliselt või riskirühmades
WHO position paper 2007,

30. RV immuniseerimiskavas
Oktoober 2009, WHO andmed
21 riiki
Euroopas: Austria, Belgia, Luxemburg
skeemid:
2 ja 4 kuud (RV1)
2, 4 ja 6 kuud (RV5)
2006.a. esmakordselt uus vaktiin immuniseerimiskavasse ühel v. jõukal maal (USA ) ja mitmel üsna vaesel maal – GAVI Alliance toetusel – JID 2009 Suppl publikatsioon
2009 okt: 18 riiki täielikult, 3 riiki osaliselt – geograafiliselt või riskirühmades
RV1
RV5
RV1 või RV5 ?
11 riiki
4 riiki 2
WHO position paper 2007,

31. Rotaviirusinfektsioonide seire USAs, 2000-2009
Hõlmatus immuniseerimisega dets % kuni 2-a laste hulgas, 2008 andmeid ei ole artiklis ja CDC kodulehekülg neid ka teiste immuniseerimisega võrreldes ei too.
MMWR, 23.okt 2009

32. Kulu-tõhusus Cost-effectiveness
vaktsiinidoosi hinna juures kuni 7,5 $ = kulu-tõhus igal pool maailmas
GAVI Alliance toetus = 72 maad (pool maakera elanikkonnast)
UK Joint Committee on Vaccination and Immunisation analüüs
RV1 doos £35
RV5 doos £25
ei ole kulu-tõhus
GAVI = Global Alliance for vaccines and immunization – arenenud riigid a la Kanada, Rootsi, Holland etc , EU, Maailmapank, Bill ja Melinda Gates ja teised eraisikud
25 naela =435 krooni, 609 krooni
Rheingans RD et al. J Inf Dis 2009; Atherly et al. J Inf Dis 2009
JCVI Statement on rotavirus vaccines, 2008

35. Rotavirus Reoviirus (RNA)
VP7 and VP4 antigens define virus serotype and induce neutralizing antibody
5 predominant strains in U.S. (G1-G4, G9) and account for 90% of isolates
G1 strain accounts for 75% of infections
Väga stabiilne and may remain viable for weeks or months if not disinfected

36. Haigestumus rotaviirusenteriiti Eestis 1999-2008 *
* Eesti Tervisekaitseinspektsiooni andmed (dr. Kuulo Kutsar, dr. Siiri Torm)