1. Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD
Ragnheiður Fossdal

2. Erfðaefnið er í kjarna allra fruma líkamans – eitt eintak af öllu erfðamenginu

3. Erfðaefninu er pakkað í litninga

4. Breytileikar í erfðaefninu
SNP – eins basa breytileiki
AGTGAAGTTCGTGGACTCCTACAATAATGCTATAAATGCATAGAAGAAAAGACACAGGAC
61 TGTGAAAGAAAGTGATGATGCGATGTCTAAAACGTTCAAGGCACCGCATCTGTGATCAAG
121 AATACATGTGCTGCTTTACCGACACATCAAAGAGCAAGGTCAGCCGTGGGGGCTAATGAA
181 TGGCTAGCATAAGTGGGACACCACGGTGGGCTTGGGCATAGCTGCGACTCATGCCAGTGG
241 CAGCCTGAGGGAGACACCAACTTCAGCTCCAAACTAGCAAAGATAAAAATGTATCTTTTC
301 ATCAGGTTAGATAGTCCTGCTTTAACTGGAACTTGTAGATTATTTATTTA TTTATTTATT
361 TGAGACAGAGTCTCACTCTGTCTCCAAGCTGGAGTGCAGTGGCGCGGTCTTGCCTCACTG
421 CAACCTCCACCTCCCAGGTCCAAGCGATTCCCCTGCCTCAGCTTCCCGAGTAGCTGGGAC
481 TACAGGTGCACGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTAATAGAGACGGCCTTTCA
541 TCATGTTGGTCAAGACGGTCTTCATCTCCTGACCTCATGATCCGCCTGCCTCGGCCTCCC
601 AAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCACCACACCTGGCTGAACTTGTAGATTATTTGGA
661 AGCCAGAAGGGACCTTATGAGCACCCCGTTCGGTTTTTCATATACCTGCTTCTGTATCAG
721 AAAGACTTGTGCAACTAACAGAAATGCAGCTCTTCTTGCCACCCCCTGCCTAGACTTGGG
781 GAATCACAATCTCCAGGGGAAGGCCCAGAAATGCTCCTGAAGCATCTTGCTGTCACCAGT
841 GCCCCTGCTGAGGCCCCAGAGGGCAGGTGACCTGGGTGAACCTCCTAACG GACAGGGGGC
901 TTCTCCGGGCCCTGGGTCCCGGGTGCCCGCTCCCACCCCCTTAGCAGAATTTTGGAGAGT
961 GTGGCTGTGTTTCCTTCGTGGTTGTTTGGACAGCGGCAGAGCTGTGTGTTTTGAAGGTAA
1021 AGTGAGGAATTGACTCTTCTCCTTCCCTGTGGTAGGTGCTGTGACTCCCAGTCCCTCTTT
1081 TTCTGGAGCTCTGTGGAGCCCGTGGGAGCCATCCCTGGAGAGACCCTCCCTGCTGTCCCC
1141 AGGCAGCCCCTGGAGGCCCAGATGAGACTATCCGCTTTGGCTGCAGGGCTTGACGGGCCT
1201 GCCTCAGATGAGCTTTGGGGAGTGAAAGTGGCTGCCTGGGACCCTGGGCGCCTGGTGTTT
1261 ACCTAGAAATTGTGCTAATCCCGCTAATTCCTGTGATTTACACAGCCTCTTGGCTCTGTG
1321 TACTATCTTCTTCTCCGGGAAGTGGTGGGAAGGCGAGGCCACGGATGCAGTGGGCACTGC
1381 CTGGAATCCCCCCGCTGCATCTGCTCCCCACAGGCGTTCACGAAACCTCAGGTGCATCTG
1441 TGTGCACATCCTCTCCCTGAGCCACAGTCTGGGAGCTGGGCATCTGAATAAATGCCCCTC
1501 CTCCCTCACTACATTCACCCTGTTTCTGGAGCGACCACGCCCTGAGGTGTCAGGAGGCAT
1561 TTTGGCTGGAGGATCTGACTGTAGGCCTGGCCCCGTGCCTTCCTGGGGAGTGGCCTTGGG
1621 CAGCTCACTCCCCATGGGGGCCTCAGCTTCCTCCCCTATAAGAACTGGTGATGACATCTG
1681 CTGTGCTGAAGTGAATAGGTGGGGTTGCCATGAGGAAGCCGCAGCTGCTGTGTTTTGGGT
1741 CCGTTCTTCACGGATGGAGCCTTCTAGTTACCAGCTTGAGCTGGGCCTGGCTGTGGGAAT
1801 GCTGTGCTGAAGAGCTCCTGGCCTGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAA
1861 ACATGATCTGACTGCTTCAGGGCTGCAATCATGGGCTAGGAGGGGAAGTGGGGCTTCCTG
1921 GAGGAGGTGACGTCTGAGTGGCATCTTGAGAGTAAGAGTTCATCAGACACAGAAAGGTGA
1981 AGGGTTTCCAGTGAGTGGCATAGCTTGGGCAGAGGCCTGGCTGTGTGCAAGGGCAGAGCC
2041 AGTTATCCCTGTTAGGAGGGTCAGGCAGCCAGGGAGCTGGTAGGGAGAGGAGGCTTTAGG
2101 TAGACATGGGAAGACTTTACCTGAAGGCCAAGGGGCTCAGCAGGGGAGGGATGGAGTGAT
2161 ATGTGGTTTCTGGGAAGATGCCTGGCTGAAGCACAGGGAATTACCTGGAGTGGACCAGAG
2221 GTGTGAAAAGTGCCAAGACCCAGAGGGGAAAGAGTGCCTGGCACAGAGCAGCCAGCGGGA
GEN
Táknraðir
SNP
ÖRTUNGL
GAA X12
SNP

5. A: Tengslagreining - samanburður á erfðaefni innan fjölskyldna
Tvær tölfræðilegar aðferðir til að finna erfðaþætti
sem sjórna tilteknum einkennum
A: Tengslagreining - samanburður á erfðaefni innan fjölskyldna
Þau svæði í erfðaefninu sem eru eins hjá öllum einstaklingum með einkennið í fjölskyldunni, og erfast frá sameiginlegum forföður, gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu. Sömu svæði þurfa að koma upp í nokkrum fjölskyldum til að ná tölfræðilegri marktækni (sterk vísbending).

6. B: Fylgnigreining - samanburður á erfðaefni tveggja hópa einstaklinga
Samanburðarhópur
Hópur einstaklinga
með sama einkenni
Þau svæði í erfðaefninu sem eru mismunandi í þessum tveimur rannsóknarhópum gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu

7. ADHD – erfðir og tíðni Erfðir:
Um 60% ADHD einstaklinga eiga nána ættingja með sömu greiningu
30-40% tvíeggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu
50-80% eineggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu
Erfðaþættir eru mikilvægir orsakavaldar fyrir svipgerð hjá 60-80% einstaklinga með ADHD
Albayrak 2008 Genetic aspects in attention-deficit hyperactivity disorder – review J Neural Transm
Tíðni:
5-10% barna og unlinga eru með ADHD greiningu
1/3 þessara barna verða einnig með ADHD einkenni sem fullorðnir einstaklingar
Er aukning á tíðni?
Notkun Rítalíns fyrir íslensk börn (0-18 ára)
0,2 af hverjum árið 1989 (0,02%) og
25,1 af hverjum árið 2006 (2,51%)
Zoëga H, Baldursson G, Halldorsson M, Laeknabladid Desember;93(12):

8. ADHD – niðurstöður erfðarannsókna
Tengslagreining – sameiginleg svæði innan fjölskyldna:
Lod > 3.6: 1p36, 11q22, 15q , 16p13 og 17p11
Lod > 2.2: 2q24, 5p13, 5q, 6q12 og 9p23
Fylgnigreining – heildar erfðaefnisleit, sameiginlegir erfðaþættir hjá hópi einstaklinga
Unpublished 2008
Fylgnigreining - Valin gen rannsökuð (táknraðir taugaboðefna og viðtakar þeirra):
COMT chr22: (22q11) - catechol-O-methyltransferase isoform MB-COMT
Thapar 2005
COMT: Val158Met polymorphism is associated with Ritalin response in children
Kereszturi 2008
DRD4 chr11: (11p15.5 ) - dopamine receptor D4
Holmes 2002, Kirley 2004
SLC6A3 (DAT1) chr5: (p15.33) - solute carrier family 6 (neurotransmitter)
Friedel 2007

9. Genes do not ask about DSM-IV
Thomas Bourgeron IMFAR 2008
DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
ADHD þrír undirflokkar hver með sín sérkenni
ADHD er svipgerð með flóknar erfðir – mörg gen
Foreldrar of börn geta verið með mismunandi ADHD undirflokk
Fjöldi erfðabreytileika?
Samsetning mismunandi erfðaþátta?
Epigenetic áhrif?
Hafa sömu gen áhrif á tilurð ADHD hjá drengjum og stúlkum?
Hafa sömu gen áhrif á ADHD hjá börnum og þeim sem eru með ADHD einkenni alla æfi?
ADHD einkenni eru einnig til staðar í þekktum miðtaugakerfissjúkdómum
Áhrif umhverfisþátta

10. ADHD svipgerðir
Þrír undirflokkar ADHD einkenna samkvæmt DSM-IV flokkunarkerfi
IA an inattentive type (athyglisbrestur), with signs that include:
inability to pay attention to details or a tendency to make careless errors in schoolwork or other activities
difficulty with sustained attention in tasks or play activities
apparent listening problems
difficulty following instructions
problems with organization
avoidance or dislike of tasks that require mental effort
tendency to lose things like toys, notebooks, or homework
distractibility
forgetfulness in daily activities
HI a hyperactive-impulsive type (ofvirkni/hvatvísi), with signs that include:
fidgeting or squirming
difficulty remaining seated
excessive running or climbing
difficulty playing quietly
always seeming to be "on the go"
excessive talking
blurting out answers before hearing the full question
difficulty waiting for a turn or in line
problems with interrupting or intruding
COM a combined type (tvíþætt einkenni), which involves a combination of the other two types and is the most common subtype 

11. Hlutföll ADHD undirflokka

12. Þátttakendur í ADHD rannsókninni
2632 Íslendingar hafa gefið lífsýni og/eða svarað spurningalistum
1752 eru með ADHD klíniska greiningu og/eða uppfylla greiningarviðmið spurningalista
602 (34%) eiga nána ættingja með ADHD
1243 (71%) eiga ættingja með ADHD (6m)
509 (29%) án ættingja (>6m)
Þátttakendur í ADHD rannsókninni

13. Erfðaefnisleit ÍE:
317,503 SNPs dreifð um allt erfðaefnið, greind með örflögutækni (HumanHap300 BeadChip Illumina)
Arfgerðargreindir einstaklingar:
800 ADHD
555 strákar
245 stelpur
Íslendingar sem kontról hópur

14. Niðurstöður: Fylgnigreining - genasvæði 1

18. Samantekt
Niðurstöður fylgnigreiningar leiddu ekki til tölfræðilegrar marktækni (p< 10-7) fyrir rannsókn á 800 ADHD einstaklinum
Tvö genasvæði eru með vísbendingar um fylgni (p< 10-5) fyrir marga aðlæga SNPs. Annað svæðið sýnir einnig tengsl við ADHD. Á öðru svæðinu er tyrosine phosphatase en hinu mitochondrial enzyme, bæði tjáð í heila.
Eitt genasvæði er með sjaldgæfa 220 kb úrfellingu í geni sem táknar fyrir tengiprótein (cell-cell contact), genið er tjáð í heila.
Niðurstöður benda til sameiginlegra og mismunandi áhættugena eftir kyni og undirflokk ADHD

19. Næstu skref
Staðfesta niðurstöður fylgnigreiningar og tíðni úrfellingarinnar með rannsókn á nýjum hópi ADHD, einstaklingar frá Bergen í Noregi
Einangra virka þátt viðkomandi gena og áhrif á ADHD
Rannsaka fleiri genasvæði m.t.t kynjamunar og undirflokka (þarf helst fleiri þátttakendur)

20. Þakkir: Einstaklingar með ADHD og fjölskyldur þeirra
Vísindamenn/sérfræðingar:
Íslenskrar erfðagreiningar
Greiningar- og ráðgjafastöðvar ríkisins
Barna- og unglingageðdeildar Landspítala
Þjónustumiðstöðvar rannsóknaverkefna
ADHD samtökin

21. Takk fyrir