1. مدلسازی میزان بروز سندرم داون

2. تعریف مدل
واژه مدل، در معنای وسیع کلمه، به هر نوع ارائه از یک سیستم اطلاق می شود. این ارائه می تواند به اشکال مختلفی(ذهنی، فیزیکی، لغوی، تصویری، ترسیمی، یا ریاضی) وجود داشته باشد. مدل یک وضعیت فرضی از دنیای واقعی است که در آن سعی می شود با استفاده از ابزار گوناگون حقایق را به تصویر کشید .

3. مدل سازی
مدل سازی ساختن مدلی برپایه و مبنای داده هایی است که از تجزیه و تحلیل سیستم مورد بررسی به دست آورده ایم.

4. تقسیم مدل ها برحسب کارکرد
مدل شناختی: خصوصیت های مورد نظر سیستم را با کنار گذاشتن خصوصیت هایی که مهم به نظر نمی رسند، بوضوح نشان می دهد.
مدل پیش بینی کننده: طبق شناختی که از یک سیستم در موقعیت مشخص وجود دارد، رفتار آتی سیستم مزبور در موقعیتهای جدید پیش بینی می شود.
مدل برای تصمیم گیری: تهیه اطلاعات و اخذ تصمیمات مطلوب در جهت دستیابی به اهداف از قبل تعیین شده را فراهم می آورد.
مدل هنجاری: تصویری تا حد امکان دقیق، از سیستمی که باید ایجاد شود،ارائه می دهد .

5. سندرم داون
سندروم داون یا تریزومی 21، شایعترین و شناخته ترین اختلالات کروموزومی است. در این حالت به عوض کروموزوم موجود در یک سلول، سه کروموزوم مشابه وجود دارد و مجموع کروموزوم موجود در یک سلول 2n+1 است که در انسان 47=1+(23*2) خواهد بود. عضو اضافی، یک کروموزوم آکروسنتریک کوچک است که کروموزوم 21 نامیده شده است.

6. کودک مبتلا به سندرم داون

7. تاریخچه تشخیص سندرم داون
لانگدان داون پزشک انگلیسی در سال 1866 علائم بیماری را به طور مشروح بیان نمود و به مناسبت شباهت ظاهری، مخصوصا چشمهای آنها به نژاد مغول بیماری را ابلهی مغولی (مونگولیسم) Mongolian Idiocy(Mongolism) نامید. ولی با توجه به اینکه این اسم ممکن است توهین غیر مستقیم به قوم مغول تلقی شود، مدتی است در نوشته های پزشکی انگلیسی زبان به نام سندرم داون و به طور کلی بیشتر به عنوان تریزومی 21 از آن نام می برند.

8. فنوتیپ سندروم داون
هیپوتونی کوتاهی قد براکی سفالی همراه با پس سر صاف گردن آنها کوتاه و پوست شل روی آن
پلی بینی صاف گوش های پایین قرار گرفته و تاخورده لکه های براش فیلد اطراف حاشیه عنبیه دهان باز زبان اغلب بیرون زده و شیاردار چین های مشخص اپی کانتوس و شیارهای پلکی مایل رو به بالا دست های کوتاه و پهن و اغلب دارای یک چین کف دستی عرضی منفردوخم شدگی انگشتان پنجم شکاف وسیع بین انگشتان اول و دوم پاها و امتداد شیاری در سطح کف پایی به سمت پروگزیمال

9. حدود 1 در هر 800 کودک متولد شده، مبتلا به سندرم داون است .
میزان بروز سندرم داون
حدود 1 در هر 800 کودک متولد شده، مبتلا به سندرم داون است .

10. عوارض سندرم داون عقب ماندگی ذهنی با هوشبهر (IQ) معمولا 30 تا 60
بیماری مادرزادی قلب، در حداقل 3/1 تمام نوزادان زنده بدنیا آمده مبتلا به سندرم داون
شیوع برخی بد شکلی ها مانند اترزی دوازده (duodenal atresia) و فیستول نای به مری
افزایش خطر لوکمی تا 15 برابر

11. هدف از مدلسازی در سندرم داون
با توجه به نتایج آزمایشات خون مادر، سونوگرافی و سن مادر در سه ماهه اول و دوم بارداری،در گروه های پژوهشی جنین سالم و بیمار و به کمک روابط آماری و ریاضی مناسب، معادله ریاضی پیش بینی ابتلاء جنین به سندرم داون قبل از تولد تهیه می گردد.

12. اهمیت تشخیص قبل از تولد سندرم داون
بروز بالای سندرم داون در ميان ساير بيماريهاي ژنتيكي و كروموزومي
عامل بیماری های جسمانی مادرزادی و عقب ماندگی ذهنی
بالا رفتن سن ازدواج وسن بارداري وتاثیر بر افزایش بروز
دستیابی به روشهای با درصد بالای تشخيص قبل از تولد
تاکید سازمان هاي بين المللي مانند سازمان جهاني بهداشت بر اهميت تشخيص بيماري قبل از تولد

13. انحرافات کروموزومی
انحرافات کروموزومی ممکن است به صورت افزایش یا کمبود عددی کروموزومها باشد که تشخیص آن از نظر عملی آسان است ولی در بیشتر موارد ناشی از نقص ساختمانی کروموزومها می باشد که تشخیص آن نیازمند کاربرد تکنیکهای دقیق سیتوژنتیک می باشد

14. انواع مهم اختلالات عددی و ساختمانی کروموزومی
اوپلوئیدی:Euploidy حالتی است که در آن تعداد کروموزوم موجود در سلول مضرب صحیحی از هاپلوئید n باشد که 2n را تریپلوئید Triploid و مضارب آن را بطور کلی پولی پلوئیدی polypioidy گویند.
آنوپلوئیدی Aneuploidy: هرگاه تعداد کروموزوم موجود در سلول مضرب صحیحی از n نباشد آنوپلوئیدی خوانده می شود و معمولی ترین آنها عبارتند از:
تریزومی Trisomy: در این حالت به عوض کروموزوم موجود در یک سلول، سه کروموزوم مشابه وجود دارد و مجموع کروموزوم موجود در یک سلول 2n+1 و مثلا در انسان 47=1+(23*2) خواهد بود. مونوزومیMonosomy : اگر به عکس حالت فوق یک کروموزوم از زوج کروموزومی کم باشد شخص مبتلا به مونوزومیک 45=1-(23*2)=1-n2 خواهد بود.

15. اختلال کروموزومی تریزومی 21

16. علل ناهنجاری کروموزومی و عوامل موتاژن
ازدیاد سن مادر
اشعه ایکس
ویروس
ناهنجاریهای کروموزومی والدین
مواد شیمیایی
بیماریهای اتوایمیون

17. تریزومی 21 در بارداری قبلی
خطر برای تریزومی در زنانی که در بارداری قبلی جنین تریزومی 21 داشته اند، بیش از پیش بینی بر اساس سن به تنهایی است. در زنانی که بارداری قبلی با تریزومی 21 داشته اند، خطر داشتن مجدد جنین تریزومی 21 نسبت به خطر بالابودن سن، 75% افزایش می یابد

18. تشخیص نقایص کروموزومی
تشخیص های تهاجمی
تشخیص های غیر تها جمی

19. تشخیص های تهاجمی
آمنیوسنتز: مطالعه نشان داد که آمنیوسنتز با افزایش خطر دیسترس تنفسی و پنومونیا همراه است. آمنیوسنتز باید بعد از هفته 15بارداری انجام شود.
نمونه برداری از پرزهای جفتی: بین نمونه برداری از پرز جفتی قبل از هفته دهم و ناهنجاریهای عضوی رابطه وجود دارد. ضروری است که نمونه برداری از پرز جفتی بعد از هفته11 بارداری انجام شود.

20. تشخیص های غیر تهاجمی آزمایشات بیوشیمیایی سرم و خون مادر
آزمایشات بیوشیمیایی سرم و خون مادر
نشانه های سونوگرافی
سن مادر در زمان بارداری

21. آزمایشات بیوشیمیایی سرم و خون مادر
آزمایشات بیوشیمیایی سرم و خون مادر
آلفا فیتو پروتئین پلاسمای مادر (alfa - fetoprotein)
گونادوتروپین جفتی انساني ( human chronic gonadotropin)
پروتئين پلاسمايي A وابسته به حاملگي ( pregnancy associated plasma protein A)
زنجیره آزاد بتا گونادوتروپین جفتی انساني (free ß- human chorionic gonadotropin)

22. نشانه های سونوگرافی ضخامت شفافیت پشت گردن nuchal translucency (NT)
استخوان تیغه بینی ((nasal bone

23. ضخامت شفافیت پشت گردنnuchal translucency (NT)

24. استخوان تیغه بینی ((nasal bone

25. التراسونوگرافی در سه ماهه اول بارداری
میانگین ضخامت شفافیت پشت گردن در حدود 5/2 میلیمتر بیشتر از میانه نرمال برای طول سری سرینی است. NT می تواند در 99% جنین ها در پایان سه ماهه اول تشخیص داده شود.
70%-60 جنین ها فاقد استخوان تیغه بینی هستند ، استخوان فک زبرین در 25% کوتاه است، و در 80% ناهنجاریهای سیاهرگی دارند.

26. الترا سونوگرافی در سه ماهه دوم
عدم تکامل استخوان تیغه بینی،
افزایش ضخامت چین پشت گردن،
نقایص قلبی، اکوژنیتیسه حفرات داخل قلبی، فقدان دهانه طبیعی دئونوم، اکوژنیتیسه روده باریک، هیدرونفروز، کوتاهی استخوان ران و بیشتر از آن بازو، خمیدگی یا عدم تشکیل کامل مفصل میانی انگشت کوچک دست مشاهده می شود.

27. ادغام آزمایشات بیوشیمیایی و سونوگرافی
اندازه NT و وجود استخوان تیغه بینی از طریق سونوگرافی و آزمایش سرم free ß-hCG وPAPP-A مادر درهفته حاملگی ترکیب و با میزان 5% مثبت کاذب تا 97% تریزومی 21 تخمین زده می شود.

28. غربالگری در زمان ها و روشهای مختلف
تست سه گانه: آلفا فیتو پروتئین، استریول کنژوکه، گونادوتروپین جفتی انسانی در سه ماهه دوم
تست چهارگانه: آلفا فیتو پروتئین، استریول کنژوکه، گونادوترپین جفتی انسانی، مهار کننده A در سه ماهه دوم
تست ترکیبی: پروتئین پلاسمایی A وابسته به حاملگی، زنجیره آزاد بتاگونادوتروپین جفتی انسانی در سه ماهه اول
تست ادغام شده: پروتئین پلاسمایی A وابسته به حاملگی و ضخامت پشت گردن در سه ماهه اول و آلفا پروتئین، استریول کنژوکه، گونادوتروپین جفتی انسانی و مهارکننده A در سه ماهه دوم

29. منحنی میزان غربالگری در زمان ها و روشهای مختلف
منحنی میزان غربالگری در زمان ها و روشهای مختلف

30. درصد تشخیص روش های مختلف غربالگري بروز سندرم داون با 5 درصد مثبت كاذب
درصد تشخیص روش های مختلف غربالگري بروز سندرم داون با 5 درصد مثبت كاذب
درصد تشخیص
روش های غربالگری 30
سن مادر
70-50
سن مادر و سرم بیوشیمیایی مادر در هفته بارداری
80-70
سن مادر و ضخامت شفافیت پشت گردن درهفته بارداری
90-85
سن مادر، ضخامت شفافیت پشت گردن، استخوان تیغه بینی، سرم زنجیره آزاد بتا گونادوتروپین جفتی انسانی و پروتئین پلاسمایی A وابسته به حاملگی درهفته بارداری 90
سن مادر، ضخامت شفافیت پشت گردن و استخوان تیغه بینی درهفته بارداری 95

31. توزیع سنی زنان در سنین باروری ومیزان نوزادان مبتلا به سندرم داون درایران (سرشماری 1375)
Down /1000 live births
% of births
Fertility rate (births/1000 women 15-49/yr) 1994
Obs'd Births 1994
Females 1996
Age 1996
0.52
11.5
42.5
150,317
3,535,672
15-19
31.6
154.8
411,003
2,655,529
20-24
0.83
26.0
144.6
338,933
2,343,320
25-29
1.13
16.3
108.0
212,503
1,967,346
30-34
4.54
9.7
72.3
126,843
1,754,170
35-39
16.15
3.5
33.1
45,713
1,381,024
40-44
61.08
0.9
12.1
12,355
1,022,882
45-49
111.3
0.3
6.0
4,529
760,457
50-54

32. منحنی و مدل ریاضی بروز سندرم داون برحسب سن مادر
منحنی و مدل ریاضی بروز سندرم داون برحسب سن مادر
y = 0.01* e 0.18 X

33. محاسبه احتمال بروز سندرم داون
خطر پیشین مربوط به سن مادر(a priori age-related risk) ضرب در یک سری نسبت احتمال می شود، که بستگی به نتایج آزمایشات خون و سونوگرافی درسه ماهه اول و دوم بارداری دارد. خطر پیشین سن مثلا برای یک زن 30 ساله یک در 626 است.

34. نسبت احتمال ضخامت شفافیت پشت گردن
جهت محاسبه نسبت احتمال، تفاوت NTاز میانه نرمال در رابطه با طول سری سرینی (crown-rump length) محاسبه می شود که delta-NT می نامند.
میانه NT از طریق رگرسیونLog10(NT) برحسب سن بارداری محاسبه می شود.
نسبت احتمال (likelihood ratio) برای سندرم داون از طریق تقسيم فراوانی نسبی در حاملگيهاي تریزومی 21 بر حاملگيهاي نرمال در هریک از delta-NT های بدست آمده، محاسبه می شود.

35. نسبت احتمال مارکرهای بیوشیمیایی سرم
در غربالگری توسط مارکرهای بیوشیمیایی سرم، رویکرد متفاوت است. و توزیع نرمال
Log10 MoM در بارداريهاي تریزومی 21 و بارداری های سالم بدست می آید و نسبت ارتفاع
های توزیع ها در MoM ، نسبت احتمال برای تریزومی 21 است که برای تعدیل خطرمربوط به
سن استفاده می شود تا نسبت خطر برای جنین مشخص شود.

36. نحوه تعيين LR براي يك متغير وقتي كه توزيع آن نرمال (GAUSSIAN) باشد

37. Multiple of median (MoM)

38. نسبت احتمال با مارکرهای بیوشیمیایی سرم و NT
وقتیکه بیش از یک مارکر استفاده شود، در محاسبه LR همبستگی بین مارکرها بين بارداری های نرمال و غير نرمال نيز بايستي مد نظر قرار گيرد. در صورت استفاده از NT جنین و بیوشیمیایی سرم مادر، NT نیز می تواند به MoM تبدیل و در مدل چند متغیره گوسین نسبت احتمال کلی سندرم داون بر پایه ترکیب مارکرها استنتاج شود.

39. محاسبه خطر به کمک نرم افزار
نرم افزارهايي طراحي و در دسترس قرارگرفته كه با ورود داده ها ي حاصل از آزمايشات و ميزان خطر مربوط به سن، محاسبات به كمك الگوريتم موجود در نرم افزار انجام وتا احتمال 95% و میزان 5% مثبت کاذب، نسبت خطر ناهنجاریهای کروموزومی و توصیه ها ارائه می شود.

40. نمونه یک پنجره در نرم افزار با ارائه میزان خطر

41. نتیجه گیری
بیماری سندرم داون دارای بروز نسبتا بالا در میان سایر بیماریهای ژنتیکی است.
با توجه به تاثیر سن و افزایش سن ازدواج، بروز بیماری روند رو به رشدی خواهد داشت.
روشهای مناسب تشخیص با استفاده از مارکرهای بیوشیمیایی سرم مادر و سونوگرافی ، قبل از تولد مهیا شده است.
الگوریتم ریاضی و نرم افزارهای محاسبه خطر بروز بیماری تهیه و روند پیشرفت دارد.
با مشاوره و انجام آزمایشات ، امکان داشتن خانواده سالم از نظر سندرم داون امکان پذیر است.