1. Types of hypersensitivity diseases
براساس دو شاخص زير بيماريهاي ازدياد حساسيت را به چهار نوع تقسيم مي كنند:
الف)براساس پاسخ هاي ايمني و مكانيسم هاي ايمنولوژيك كه منجر به آسيب مي شوند
ب)ماهيت و موقعيت آنتي ژن

2. Types of hypersensitivity diseases
ازديادحساسيت فوري توسط IgE ايجاد مي شود
ازديادحساسيت نوع II بوسيله آنتي باديهاي ديگري غير از IgE ايجاد مي شود كه مي تواند موجب آسيب وياتغيير در عملكرد طبيعي سلول مي شود
نوع III ازدياد حساسيت ناشي ازرسوب كمپلكسهاي ايمني در بافت ها
نوع IV ازدياد حساسيت يا نوع تاخيري بوسيله سلولهاي T وماكروفاژها ايجاد مي شود

3. Hypersensitivity type I

4. انواعی از بیماریهای انسانی بوسیله پاسخ های ایمنی نسبت به آنتی ژنهای غیر میکروبی ایجاد می شوند که IgE و سلولهاي Th2 و eosinophils در آن نقش دارند
ازدياد حساسيت نوع I بعد از چند دقيقه بعد از مواجهه با آلرژن شروع مي شود ولذا به آن فوري(Immediate) مي گويندولي متعاقب اين مرحله واكنش التهابي تاخيري (Late phase reaction)شكل مي گيردكه در آن نوتروفيلها ،ائوزينوفيلها، ماكروفاژها ،سلولهاي Th2 و سيتوكاينهاي آنهامجتمع مي شوند

5. مکانیسم القاء
*Allergen Activation of Th2 B cell activation IgE production binding of IgE to Fc receptor **reexposure to Allergen release of mediators pathologic reactions

7. Immediate hypersensitivity
با ورود آلرژن ، سلولهای B آن راشناسایی وپس از فعال شدن ، آنتی بادی IgE ترشح میکنند .

8. Mast cell activation

9. افراد آتوپیک در پاسخ به آلرژنهای محیطی در مقایسه با افراد طبیعی مقادیر زیادی IgE تولید می کنند.که این امر به پاسخ Th2 فرد ، ژنتیک ، نوع آنتی ژن وتاریخچه تماس با آنتی ژن بستگی دارد.این آنتی بادی در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها گیرنده دارد.

10. آلرژنها و یا آنتی ژنهایی که واکنش های ازدیاد حساسیت فوری را باعث می شوند معمولا پروتئین و یا مواد شیمیایی متصل به پروتئینها هستند که افراد آتوپیک بطور مزمن در معرض قرار می گیرند.بطور نمونه می توان از:پروتئینهای موجود در پولنها ، مایتهای موجود در گردوخاک منزل،پوسته های حیوانات،مواد غذایی ومواد شیمیایی مثل پنی سیلین نام برد.
دوتا از ویژگیهای آلرژنها عبارتند از :
الف) در محیط فراوان بوده و افراد مرتبا در معرض آنها قرار می گیرند
ب)برخلاف میکروبها معمولا ایمنی ذاتی را تحریک نمی کنند
همچنین از ویژگیهای آلرژنها می توان به ماهیت شیمیایی خود آنتی ژن اشاره کردمثل :وزن مولکولی کم تا متوسط،پایداری ،گلیکوزیلاسیون و محلولیت بالا در مایعات بدن

11. Differentiation of Th2 cells
سلولهای دندریتیک در اپی تلیا آنتی ژنها را گرفته و به عقده های لنفی آورده و پس از عمل آوری به سلولهای Th عرضه می کنند.این سلولها سپس به Th2 و TfH تمایز می یابند
IL-4 ترشح شده از ماست سلها و بازوفیلها
lymphopoietin(TSLP) Thymic stromal که توسط سلولهای اپی تلیال در پوست ، دستگاه گوارش وریه ها ترشح می شود مهمترین فاکتورهایی هستند که توانایی دندریتیک سلها را برای تمایز سلولهای Th2 افزایش می دهد.

12. سلولهای Th2 از طریق IL-4 و IL-13 وCD40L باعث تغییر ایزوتایپ آنتی بادی به IgE می شوند
IL-13 با تحریک سلولهای اپی تلیال مثلا در راههای هوایی باعث ترشح بیشتر موکوس می شود. بعلاوه سلولهای Th2 در التهاب فاز تاخیری نیز شرکت دارند.

13. Mast cells
این سلولها از مغز استخوان سرچشمه می گیرند بصورت نابالغ وارد گردش خون می شوند و پس از بلوغ وارد بافت ها می شوند در همه بدن وجود دارند بویژه در نزدیکی عروق خونی و اعصاب ،زیر اپی تلیوم و نیز در بافت های لنفوئیدی.
در انسان شکلهای مختلفی دیده می شوند.دارای هسته گرد ودرسیتوپلاسم گرانولهای متصل به غشاء وجود دارند.گرانولها حاوی پروتئوگلیکانهای اسیدی است که رنگهای بازی راجذب می کنند.

14. Eosinophil and Basophil
اين سلولها داراي گيرنده هاي high affinity براي IgE بنام FCR مي باشند
گرانولهايي سيتوپلاسمي كه حاوي آنزيم ها و ساير مدياتورهاي فارماكولوژيك

15. Mast cells ماست سلهای فعال شده مدیاتورهای مختلفی را ترشح می کنند
بسته به موقعیت آناتومیک آنها ، محتوای گرانولی وفعالیت آنها جمعیت مختلفی از ماست سلها وجود دارند.
1- ماست سلهای مخاطی
2- ماست سلهای پیوندی
در انسان نوع مخاطی دارای تریپتازوفاقد سایرپروتئازهای خنثی در گرانولهاست .
در انسان ، در گرانولهای ماست سلهای نوع پیوندی که بیشتر در پوست وزیر مخاط روده ها یافت می شوندتریپتاز،کیمازوکربوکسی پپتیدازوجود دارد

16. FcR
درسطح سلولهای ماست ، بازوفیل ، ائوزینوفیلها ، منوسیتهای فعال شده وسلولهای لانگرهانس اپیدرمی FcRIوجود دارد
افینیتی این گیرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها برای IgE بسیار زیاد است
این گیرنده از یک زنجیره  ویک زنجیره  ودوزنجیره  تشکیل شده که بخش Fc آنتی بادی IgE به آلفا متصل می شود و بقیه زنجیره ها در انتقال سیگنال نقش دارند.
FcRI روی ائوزینوفیلها و چندین سلول دیگر فاقد زنجیره می باشند
بیان این گیرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیل توسط IgE زیاد می شود

17. FcR-I structure

18. ‍‍Clinical and pathologic features
ازدیاد حساسیت نوع یک معمولا به شکلهای کلینیکی زیر تظاهر پیدا می کند.
Hay fever(allergic rhinitis) یا تب یونجه
Increased peristalsisیا افزایش حرکات دودی روده
Bronchial asthma یا آسم آلرژیک
Anaphylaxis

19. فعال شدن ماست سلها
فعال شدن ماست سلها منجر به سه نوع پاسخ بیولوژیک می گردد.
الف) ترشح محتویات آماده و از پیش ساخته شده(تخلیه گرانولی)
ب)سنتز و ترشح مدیاتورهای لیپیدی
ج) سنتز و ترشح سیتوکاین ها

20. Mediators

21. (A)Granule contents

22. 1- Biogenic amines
بسیاری از اثرات بیولوژیک فعال سازی ماست سلها از طریق آمینهای بیوژنیک که در گرانولهای سیتوپلاسمی ذخیره و آزاد می شوند انجام می شود
این ترکیبات مولکولهای باوزن کم و دارای یک گروه آمینی هستند
در انسان مهمترین مدیاتور از این دسته ،هیستامین ولی در جوندگان سروتونین می باشد.
هیستامین از طریق گیرنده های ویژه خود برروی سلولهای مختلف عمل می کند
عمل هیستامین کوتاه است چرا که بسرعت توسط سیستم های انتقال اختصاصی آمین از خارج از سلول جمع می شود

23. اتصال هیستامین به اندوتلیالها باعث انقباض این سلولها وافزایش نفوذپذیری عروق و خروج پلاسما به بافت می شود.
هیستامین همچنین باتحریک سلولهای اندوتلیال موجب سنتز پروستاسیکلین و نیتریک اکسید و در نتیجه گشادی عروق می شود
این اعمال هیستامین است که موجب قرمزی و تورم (Wheal and flare) در ازدیاد حساسیت فوری می شود
آنتا گونیست های گیرنده H1 هیستامین می تواندباعث مهار پاسخ قرمزی و تورم نسبت به آلرژنهای داخل پوستی شود

24. histamine
هیستامین همچنین می تواند موجب انقباض سلولهای ماهیچه ای صاف برونشها و روده ها شودبنابراین باعث افزایش حرکات دودی روده ها (Peristalsis) واسپاسم برونشها در هنگام مواجهه با آلرژنهای استنشاقی و خوراکی می گردد.

25. 2-Granule enzymes
پروتئازهای خنثی مثل تریپتاز و کیماز از فراوان ترین پروتئین های موجود در گرانولهای ماست سلها می باشندودر آسیبهای بافتی در ازدیاد حساسیت فوری نقش دارند.
تریپتازبا تجزیه فیبرینوژن وفعال کردن کلاژناز باعث آسیب بافتی می شود در حالیکه کیمازغشا های پایه اپیدرمی راتجزیه کرده وباعث تحریک ترشح موکوس می شود.
کربوکسی پپتیداز A و کاتپسین G ازدیگر آنزیمهای گرانولی در ماست سلهاست
در بازوفیلها هم چنین آنزیمهایی باستثنای تریپتاز وجود دارند بعلاوه همچون ائوزینوفیل ها دارای پروتئین بازی اصلی(major basic protein) ولیزوفسفولیپاز است.

26. 3- Proteoglycans
پروتئوگلیکانهایی مثل هپارین و کندروئیتین سولفات نیز از عمده ترین ترکیبات موجود در گرانولهای ماست و بازوفیلهاست
این مولکولها دارای مرکز پلی پپتیدی وچندین زنجیره جانبی گلیکوزآمینوگلیکان بوده که بار منفی قوی به مولکول می دهند
پروتئوگلیکانها درون گرانولها بعنوان عوامل ذخیره ای آمینهای بیوژن وپروتئازها ی با بار مثبت می باشندو از دسترسی آنها به بقیه سلول جلوگیری می کنند.

27. (B)Lipid mediators
با فعال شدن ماست سلها فسفولیپازA2 فسفولیپازهای غشایی را هیدرولیز کرده و آراشیدونیک اسید تولید می شود.
آراشیدونیک اسید تحت تاثیر سیکلواکسیژنازمتابولیزه شده و پروستاگلاندینD2 (PGD2) تولید می شود.
PGD2 به گیرنده های خود در سطح سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وبعنوان گشادکننده عروق و منقبض کننده برونشها عمل می کنند.
PGD2 همچنین باعث کموتاکسی نوتروفیلهاوتجمع آنها در محل التهاب می شوند

28. Lipid mediators
لوکوترین ها مدیاتورهایی هستند که تحت تاثیر لیپواکسیژناز از آراشیدونیک اسید تولید می شوند مثل LTC4 و محصولات حاصل از تجزیه آن LTD4 و LTE4
LTC4 توسط ماست سلهای مخاطی و بازوفیلها ساخته می شوند.
لکوترینها به گیرنده های خود روی سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وباعث انقباض طولانی برونشها می شوند
قبلا به لکوترینها SRS-A گفته می شدومدیاتور اصلی انقباض برونشها در آسم است.

29. Lipid mediators
PAF(Platelet-activating factor) یکی دیگر از مدیاتورهای لیپیدی است.
PAF باعث انقباض برونشها وگشادی عروق می شود ولی عمر کوتاهی داردو بسرعت توسط هیدرولازپلاسمایی تخریب می شود.

30. (C)Cytokines
ماست سلها و بازوفیلها سیتوکاینهای مختلفی تولید می کنندکه در التهاب آلرژیک(فاز تاخیری) نقش دارندکه میتوان به
IL-4,5,6,13,3 وGM-CSF اشاره كرد
علاوه بر این سیتوکاینها ، TNF نیز بعد از فعال شدن ماست سلها از گرانولها آزاد می شود
سلولهای Th2نیز که به محل واکنش آلرژیک فراخوانده می شوند برخی از این سیتوکاینها را تولید می کنند.
TNF باعث تحریک بیان مولکولهای چسبان در سطح سلولهای اندوتلیال می شود و همراه با کموکاینها موجب اینفیلتراسیون نوتروفیلها ومنوسیتها می شود.

31. Eosinophils
ائوزينوفيلها از گرانولوسيتهاي مشتق از مغز استخوان بوده كه درتجمعات سلولي درواكنشهاي تاخيري التهابي فراوان ديده مي شوندو در بسياري از پروسه هاي پاتولوژيك در بيماريهاي آلرژيك نقش دارند.
GM-CSF,IL-3,IL-5 در بلوغ اين سلولها از سلولهاي پيش ساز نقش دارند.
در بافتهاي محيطي و بويژه در بافت هاي مخاطي گوارش ، تنفس و دستگاه تناسلي ادراري بطور طبيعي وجود دارند ودر التهابات افزايش مي يابند
سيتوكاينهاي حاصل از Th2 موجب فعال شدن و فراخواني ائوزينوفيلهابه محل التهاب تاخيري مي گردد.
فراخواني ائوزينوفيلها به محل التهاب تحت تاثير مولكولهاي چسبان در سطح اندوتليالها وكموكاينهايي است كه در سطح اپي تليالهاي موجود در بافت هاي آلرژيك قرار دارد. CCL11 يا ائوتاكسين در سطح سلولهاي اپي تليال و گيرنده آن در سطح ائوزينوفيلها CCR3 مي باشد.

32. Eosinophils
گرانولهاي موجود در ائوزينوفيلها حاوي آنزيم هاي ليزوزومال وپروتئينهاي خاص ائوزينوفيلي مثل Major Basic Protein(MBP) و Eosinophil cationic protein(ECP) است كه براي پارازيتها و سلولها سمي است
فعال شدن ائوزينوفيلها همچون ماست سلها و بازوفيلها منجر به آزاد سازي مدياتورهاي ليپيدي مثل PAF,PG,LT مي شود و به آسيب بافتي در واكنش هاي آلرژيك مي انجامد

33. Wheal and Flare reaction
تحت تاثیر هیستامین الف ) نفوذپذیری عروق بیشتر شده ومایعات از رگ خارج شده وتورم را باعث می شوند
ب) عروق گشاد و لذا پر خون می شوند
تست پریک با این تغییرات عروقی مثبت است و در صورتی که متعاقب این تست این تغییرات ایجاد نشود منفی می باشد.

34. Therapy راهکارهای درمانی متفاوتی وجود دارد.
Inhibiting mast cell degranulation ( استفاده از داروهایی که تخلیه گرانولی ماست سلها را مهار می کنند.
Antagonizing the effects of mediators ( استفاده از داروهایی که اثرات مدیاتورها را خنثی می کنند.
Reducing inflammation ( استفاده از داروهایی که التهاب را کاهش می دهند
Desensitization ( در این روش مقدار جزیی از آلرژن را بصورت زیر جلدی تجویز می کنند ودر طول زمان مفدار آلرژن را افزایش می دهند لذا با این کار ایزوتیپ آنتی بادی تولید شده به IgG تغییر می یابد وبعلاوه این آنتی بادی باعث کاهش میزان آلرژن شده و در اینصورت تولید IgE هم کاهش می یابد.بنابر این حساسیت فرد کاهش می یابد.

35. Anti IgE as a therapy استفاده از آنتی IgE برای درمان
آنتی IgE به آنتی بادیهای IgE متصل شده و مانع از اتصال آنها به گیرنده های ویژه در سطح ماست سلها می گردند.

36. RAST(Radioallergo sorbent test) test
در این تست آلرژن مورد نظر به فاز ثابت متصل شده و سرم بیمار افزوده می شود.اگر سرم حاوی آنتی بادی IgE ضد آلرژن باشد به آلرژن ها متصل می شوند.سپس آنتی بادی ضد IgE نشان دار شده با ماده رادیو اکنیو اضافه می شود که به آنتی بادیهای موجود در سرم بیمار که قبلا به آلرژن ها متصل شده اند باند می شود.آنتی بادی های نشان دار شده در مر حله شستشو حذف می شوند. و با اندازه گیری رادیو اکتیویته میزان IgE اختصاصی بیمار اندازه گیری می شود.
معمولا این تست در شرایط زیر برای آلرژی ها در خواست می شود.
الف) پزشک با قطع داروهایی که با نتایج تست مداخله می کنندمخالفت کند
ب) چنانچه بیمار از بیماریهای پوستی شدید مثل اگزما یا پزوریازیس رنج می برد.
ج) چنانچه بیماری نسبت به آلرژن های مشکوک حساسیت شدید نشان دهد .

37. RIST(radiolabeled Immunosorbent test)
انتی بادی ضد IgE انسانی را به فاز ثابت متصل می کنند و سپس سرم بیمار را به همراه IgE نشان دار شده با ماده رادیو اکتیو اضافه می کنندچنانچه سرم حاوی IgE باشد با IgE نشان دار شده برای اتصال به آنتی IgE متصل به فاز ثابت رقابت می کنند.
میزان رادیواکتیویتی تست با غلظت IgE بیمار نسبت عکس دارد.

38. RAST test or radioallergosorbent
expensive
considered as accurate as food challenges
they are considered a very safe way to test for food allergies
less sensitive than skin prick tests
a positive RAST test will be often be confirmed with a food challenge

40. پریک تست