1. Примена антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу
Доц. др Марко Фолић
Клинички фармаколог
Служба за клиничку фармакологију
Клинички центар Крагујевац
Факултет медицинских наука, Крагујевац

2. Бубрежна слабост
Смањенa ренална способност регулације равнотеже течности, електролита и ацидо-базног статуса у телу односно уклањања продуката метаболизма из крви
Комплексан патофизиолошки ентитет
Већина лекова (антибиотика) елиминише се посредством бубрежног система
Правилан избор и примена адекватне дозе антибиотика код пацијента са бактеријском инфекцијом и бубрежном слабошћу често може бити терапијски изазов за лекара/фармацеута

3. Фактори ризика за настанак хроничне болести бубрега
Дијабетес мелитус
Хипертензија
Старосна доб >60 година
Породична анамнеза о бубрежним болестима
Мултисистемске болести
Коришћење нефротоксичних лекова
Постојање ризика за опструктивну нефропатију
Кардиоваскуларне болести (срчана инсуфицијенција, исхемијска болест срца)

4. Проблематика примене антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу
Успорено излучивање антимикробних лекова
и њихових метаболита
Акумулирање продуката разградње
Повећан ризик за развој и тежа подношљивост нежељених дејстава
Потенцијална токсичност

5. Рационални антибиотски приступ код пацијената са бубрежном слабошћу
Рационални антибиотски приступ код пацијената са бубрежном слабошћу
Адекватна дијагноза односно идентификација узрочника инфекције
Анализа клиничке слике/стања пацијента
Процена функционалног статуса бубрега
Сагледавање антимикробног спектра деловања антибиотика уз посебан осврт на фармакокинетске аспекте
Анализа могућих нежељених дејстава/токсичности (нефротоксичност може бити удружена са применом појединих антибиотика сходно њиховим фармаколошким карактеристикама)

6. Принципи безбедне примене антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу
Пажљиво прилагођавање дозирања антимикробних лекова који се елиминишу примарно реналним путем
Разматрање могућих антибиотских алтернатива у складу са проценом функције бубрега/јетре
Хидрирање болесника
Познавање и превенција потенцијалних интеракција лекова
Терапијски мониторинг за лекове са малим терапијским индексом (аминогликозиди, ванкомицин)
Привремено редуковање дозе или обустава примене медикамената који смањују проток крви кроз бубреге (АЦЕ инхибитори, диуретици или НСАИЛ) /нарочито уколико је неопходна употреба нефротоксичних антибиотика/

7. Методе дијагностике оштећене функције бубрега
Мерење крвног притиска
Преглед мокраће
Одређивање протеинурије
Преглед седимента урина
Мерење екскреторне функције бубрега
Преглед бубрега и мокраћних путева ултразвуком и другим методама визуализације у одабраним групама

8. Мерење екскреторне функције бубрега
Јачина гломерулске филтрације:
Релевантан показатељ стања бубрежне функције
Представља запремину ултрафилтрата који се створи у јединици времена
Може се квантификовати мерењем клиренса супстанце из плазме која испуњава следеће критеријуме:
Слободно се и потпуно филтрира кроз капиларни зид гломерула
Нe секретује се нити реапсорбује у тубулама
Не подлеже екстрареналној елиминацији
Не везује се за протеине плазме
Метаболички је инертна

9. Методе мерења јачине гломерулске филтрације
Егзогени филтрациони маркери:
Инулин
Јoхeксoл
125Ј-јоталамат
51Cr-EDTA
99mTc-DTPA
Методе су прецизне и поуздане,
али скупе и захтевају пуно времена

10. Методе мерења јачине гломерулске филтрације Ендогени филтрациони маркери:
Цистатин Ц
Стварају га ћелије са једром, константном брзином
Уклања се искључиво бубрежном филтрацијом из циркулације
Не зависи од мишићне масе, пола, исхране
Погодан за откривање благог до умереног оштећења бубрежне функције
До данас мерења нису интернационално стандардизована (није у рутинској употреби)
Креатинин
Потиче из метаболизма креатина односно фосфокреатина из мишића
Већим делом уклања се из крви филтрацијом у гломерулима
Концентрација у серуму зависи од старости, пола, начина исхране, мишићне масе, утицаја лекова који инхибирају тубуларну секрецију (циметидин, триметоприм...)
Недовољна осетљивост за откривање благог/умереног оштећења реналне функције

11. Cockcroft-Gault формула*
Актуелне технике за процену бубрежне функције
Cockcroft-Gault формула*
*смањена валидност у стањима са нестабилном реналном
функцијом, код старијих пацијената, као и уколико је BMI>30
Modification of Diet in Renal Disease – MDRD формула**
**није валидирана за употребу у дозирању лекова
Прецизност и поузданост MDRD формуле у директној је корелацији са степеном бубрежне слабости
Прилагођавање дозе медикамената иницијално је засновано на примени Cockcroft-Gault формуле
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:
Moranville MP, Jennings HR. Implications of using modification of diet in renal disease versus Cockroft-Gault equations for renal dosing adjustments. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:

12. Одређивање дозе лека у бубрежној слабости
Ударна доза се не мења, а доза одржавања лека у бубрежној слабости може се израчунати по формули:
DRrf = DRn x [(1 – Feu) + (Feu x RF)]
DRrf – дозни режим у бубрежној инсуфицијенцији
DRn – дозни режим код особе са здравим бубрезима
Feu – фракција лека који се излучује неизмењен путем бубрега
RF – однос клиренса креатинина пацијента и нормалног клиренса од 120 mL/min
Millsop A. Drug dosing in patients with renal impairment and during renal replacement therapy. In: Ashley C, Morlidge C (eds). Introduction to Renal Therapeutics. London: Pharmaceutical Press, 2008, pp

13. Дијализа
Метода одстрањивања непотребних материја и вишка течности из крви у случају затајења бубрега
Заснована је на принципима дифузије растворених материја и ултрафилтрације течности преко полупропустљиве мембране која садржи поре различитих димензија
Интермитентна хемодијализа/Kонтинуиранa заменa бубрежне функције
Полупропустљива мембрана налази се екстракорпорално (у дијализатору)
Перитонеумска дијализа
Природна полупропустљива мембрана - трбушна марамица (перитонеум)

14. Медикаменти и дијализа
Фактори који утичи на степен уклањања лекова:
Врста и одлике дијализног система (дужина трајања дијализне процедуре, тип хемодијализнe мембране, волумен/учесталост дијализне измене...)
Карактеристике лека (молекулска маса, степен везивања за протеине плазме, волумен дистрибуције, хидросолубилност...)
Препоруке за корекцију дозирања антибиотика:
Смањење појединачне дозе
Повећање дозног интервала
Смањење појединачне дозе и/или повећање дозног интервала + додатна доза након дијализе

15. Бубрежна слабост Дозирање антибиотика
Препоруке:
Израчунати CrCl применом Cockcroft-Gault формуле
Користити адекватну литературу/водиче за идентификацију параметара везаних за степен бубрежне слабости
Увидети предложену корекцију дозе
Размотрити и проценити још једном да ли су избор антибиотика односно редукција дозе одговарајући за конкретног пацијента

16. Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 1
Пацијент М.М., мушког пола, старости 59 година, телесне масе 81 kg, хоспитализован је због присуства симптома/знакова акутизације ХОБП
Болесник продуктивно кашље, жали се на гушење и болове у грудима, општу малаксалост, има повишену телесну температуру (38.1 0C)
Лабораторија на пријему: Le-13.4x109/L (85.6% Ne), CRP-104 mg/L, уреа 13.8 mmol/L, Cr-283 µmol/L, AST-24 U/L, ALT-20 U/L, фибриноген g/L, PCT ng/mL
Радиографијом плућа верификована обострана бронхопнеумонија
Дугогодишњи дијабетичар (на терапији оралним антидијабетицима)
Алергичан на пеницилин и доксициклин (анамнестички податак)
Нeгира тегобе при мокрењу, анализом урина искључено присуство бактерија у урину
Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу

17. Разматрање антибиотског приступа
Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за увођење антимикробног лека
Рационални фармаколошки избор*: Левофлоксацин
Cockcroft-Gault CrCl = 28.5 mL/min
Антибиотик
Доза код нормалне бубрежне функције
Прилагођена доза сходно степену бубрежне слабости
Процењена вредност клиренса креатинина (CrCl) mL/min
IHD, CAPD
>50-90
20-50
<20/CRRT
Левофлоксацин
(iv, po)**
750 mg/24 h
750 mg/48 h
750 mg/24 h, 1x, а потом 500 mg/48 h
Као код CrCl <20
IHD – Intermittent hemodialysis; CRRT - Continuous renal replacement therapy; CAPD - Continuous ambulatory peritoneal dialysis
*Torres A, Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13(8):
**Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy.
42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, 2012.

18. Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 2
Код пацијенткиње Ј.Н., старости 67 годинa, телесне масе 79 kg, која болује од хроничне кардиомиопатије, хоспитализоване пре 4 дана због акутизације основне болести, у уринокултури идентификована је Klebsiella spp. (ESBL+), у значајном титру (сензитивност само на карбапенеме)
У последњих годину дана, пацијенткиња је више пута била хоспитализована и примала широку палету антибиотика
Емпиријски је због иницијалне сумње на ИУТ, а потом и утврђеног присуства масе бактерија прегледом урина уведен цефтриаксон (2 g/24 h iv. inf.) пре 3 дана, међутим, она и даље има повишену телесну температуру (37.9 0C)
Новије доступне лабораторијске вредности од релевантног значаја: Le-16.1x109/L, CRP-142 mg/L, уреа-16.2 mmol/L, Cr-361 µmol/L, фибриноген g/L.
Радиографија плућа: налаз у складу са основном болешћу (без присуства знакова инфламације плућног паренхима)
Пласиран уринарни катетер на пријему
Негира алергију на лекове
Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу

19. Разматрање антибиотског приступа
Cockcroft-Gault CrCl = 17.3 mL/min
Осврт на адекватност дозирања већ индикованог антибиoтика код конкретног пацијента:
Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за корекцију антимикробног лека; нема значајних фармаколошких разлика у погледу потенцијалног избора у конкретном случају
Потенцијални монотерапијски антибиотски избор:
Антибиотик
Доза код нормалне бубрежне функције
Прилагођена доза сходно степену бубрежне слабости
Процењена вредност клиренса креатинина (CrCl) mL/min
IHD, CAPD, CRRT
>50-90
10-50
<10
Цефтриаксон
1-2 g/24 h
1-2g /24 h
Без корекција (Доза након HD данима када је HD)
Антибиотик
Доза код нормалне бубрежне функције
Прилагођена доза сходно степену бубрежне слабости
Процењена вредност клиренса креатинина (CrCl) mL/min
IHD, CAPD, CRRT
>50-90
10-50
<10
Меропенем
1 g/8 h
1 g/8 h
1 g/12 h
500 mg/24 h
IHD: кao код CrCl<10, доза након дијализе; CAPD: кao код CrCl<10; CRRT: 1 g/12 h
Имипенем
5oo mg/6h
mg/6-8 h
250 mg/6-12h
mg/12h
IHD: кao код CrCl<10, доза након дијализе; CAPD: кao код CrCl<10; CRRT: 500 mg -1 g/12 h
Ертапенем
1 g/24h
1 g/24 h
(CrCl <30)
IHD: кao CrCl<10; уколико је доза <6h пре HD, дати додатних 150 mg након HD
Ashley C, Currie A (eds). The Renal Drug Handbook. 3rd ed. Abingdon: Radcliffe Medical Press, 2009.
Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, 2012.

20. Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 3
Код пацијента Н.К., мушког пола, старости 66 годинa, телесне масе 75 kg, који је на хроничном програму хемодијализе, у хемокултури изолован је MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), сензитивност само на гликопептидне антибиотике (ванкомицин и теикопланин)
Пацијент је у лошем општем стању, фебрицира у вечерњим часовима C, хипотензиван је и тахикардичан; доступне лабораторијске вредности од релевантног значаја: Le-14.3x109/L, CRP-151 mg/L, уреа-34.1 mmol/L, Cr-819 µmol/L, фибриноген g/L, PCT ng/mL
Радиографија плућа - налаз уредан
Нема података о алергији на лекове
Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу

21. Разматрање антибиотског приступа
Cockcroft-Gault CrCl = 8.3 mL/min
Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за увођење антимикробне терапије
Теикопланин је мање нефротоксичан у односу на ванкомицин
Додатно сагледати и фармакоекономске аспекте терапијских алтернатива, степен бубрежне слабости у конкретном случају...
Потенцијални монотерапијски антибиотски избор:
Антибиотик
Доза код нормалне бубрежне функције
Прилагођена доза сходно степену бубрежне слабости
Процењена вредност клиренса креатинина (CrCl) mL/min
IHD, CAPD
>50-90
10-50
<10
Ванкомицин
1 g/12 h
1 g/24-96 h
1 g/4-7 дана
Као код CrCl<10
Теикопланин*
6 mg/kg/24 h
(450 mg/24 h)
6 mg/kg/48 h
(450 mg/48 h)
6 mg/kg/72 h
(450 mg/72 h)
* Ударна доза 400 mg (или 6 mg/kg)/12 h, три дозе, стандардни је иницијални терапијски режим, а потом је неопходно прилагођавање дозе
сходно вредности CrCl
Ashley C, Currie A (eds). The Renal Drug Handbook. 3rd ed. Abingdon: Radcliffe Medical Press, 2009.
Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy,

22. Уместо закључка...
Индивидуални приступ заснован на свеобухватном сагледавању аспеката како адекватног индиковања тако и правилног избора и примене антимикробне терапије уз поштовање релевантних смерница антибиотског дозирања, императив је постизања оптималног терапијског исхода код пацијената са ослабљеном функцијом бубрега.