1. Antihistamininių (anti-H1) vaistų veikimo mechanizmas
Antihistamininių (anti-H1) vaistų veikimo mechanizmas. I ir II kartų anti-H1 vaistų farmakologinis ir šalutinis poveikis organams ir audiniams, įskaitant poveikį, susijusį su skirtingų receptorių (H1, M Ach R, 5-HT, alfa) blokada ir poveikiu joniniams (K+, Na+) kanalams.
Dalia Zykutė, Jokūbas Liutkus, Akvilė Gaupšaitė, Paulius Jonaitis, Eglė Deltuvaitė

2. Poreceptorinis mechanizmas Pagrindinė funkcija
Receptorius
Poreceptorinis mechanizmas
Pagrindinė funkcija
H₁ (panašus į M Ach R)
Gq, ↑ IP3, DAG
Egzokrininė sekrecija
↑nosies ir brochų gleivinės gleivių produkcija → respiraciniai simptomai
Bronchiolių lygieji raumenys
Konstrikcija → astma, sumažėjusi plaučių talpa
Žarnų lygieji raumenys
Konstrikcija → spazminiai skausmai, viduriavimas
Sensorinės nervų galūnėlės
Niežulys ir skausmas
H₂ (panašus į 5-HT1 R)
Gs, ↑ cAMP
Skrandis
↑Skrandžio sulčių produkcija
H₁ ir H₂
KV sistema
↓AKS, nes mažina periferinį pasipriešinimą.
+chronotropinis H₂
+inotropinis H₁ ir H₂
Oda
↑kraujagyslių pralaidumas, dilatacija → “trigubas atsakas”
Pelės be H3 receptorių daugiau valgė, mažiau sunaudodavo energijos, nutuko.
H4 dar neturi farmakologinio pritaikymo
Red spot: due to capillary dilatation
Flare: redness in the surrounding area due to arteriolar dilatation mediated by axon reflex.
Wheal: due to exudation of fluid from capillaries and venules
H1 and H2 receptors differ significantly and
appear to be more closely related to muscarinic and 5-HT1 receptors,
respectively, than to each other.

3. Poreceptorinis mechanizmas Pagrindinė funkcija
Receptorius
Poreceptorinis mechanizmas
Pagrindinė funkcija H₃
Gi, ↓ cAMP
↓H, Ach, NE ir serotonino išskyrimą, susiję su nervinio impulso plitimu kai kuriose smegenų dalyse
Moduliuoja apetitą ir sotumo jausmą? H₄
Hemopoetinių ląstelių diferenciacija?
H4 daug kaulu ciulpuose

5. H1-receptorių antagonistai
Pirmos kartos
Antros kartos
Etilenediaminai
chloropiraminas
Etanolaminai
difenhidraminas, klemastinas
Alkilaminai
chlorfeniraminas, dimetindenas
Fenotiazinai
prometazinas
Piperazinai
ciklizinas, meklizinas
Piperidinai
ciproheptatidas, ketotifenas
Sisteminio poveikio (p.o.)
Astemizolas
Terfenadinas
Feksofenadinas
Loratadinas
Dezloratadinas
Cetirizinas
Lokalaus poveikio
Į nosį
Azelastinas
Į akis
Ketotifenas
Levokabastinas

6. Veikimo mechanizmas
Atvirkštiniai agonistai (stabilizuoja H₁ neaktyvią formą) → keičia aktyvių/neaktyvių receptorių santykį.
I ir II kartų veikimo mechanizmas toks pats
H1 antihistamines are not receptor antagonists as previously thought, but are inverse agonists.2 When neither histamine nor antihistamine is present, the active and inactive states of the H1 receptor are in equilibrium or a balanced state. Histamine combines preferentially with the active form of the receptor to stabilise it and shift the balance towards the activated state and stimulate the cell (Fig. 1).3 Antihistamines stabilise the inactive form and shift the equilibrium in the opposite direction. Thus, the amount of histamine-induced stimulation of a cell or tissue depends on the balance between histamine and H1 antihistamines.

7. Poveikis pagal receptorius
H₁ antagonistai H₁
M Ach
Serotonino (5-HT)
α-adreno
↓Alergija, niežulys, švokštimas, rinorėja
↓Nervinio impulso pernaša CNS →↑sedacija, ↓psichomotorinė ir pažinimo veikla
↑Apetitas
Burnos džiūvimas
Šlapimo susilaikymas
Sinusinė tachikardija
Hipotenzija
Galvos svaigimas
Refleksinė tachikardija

8. Poveikis fiziologinėms sistemoms
Lygieji raumenys
↓susitraukimas bronchuose
↓vazokonstrikcija
↓vazodilatacija (slopina endotelio ląstelių NO ir kt. mediatorių produkcią)
Kapiliarai
↓kapiliarų pralaidumas→↓edema
Niežulys ir skausmas
↓dirginimas H₁ nervų galūnėlėse

9. Poveikis fiziologinėms sistemoms
Anafilaksija ir alergija
↓edema, niežulys
Beveik nemažina hipotenzijos
Bronchokonstrikcijos neveikia
CNS (nes I kartos pereina HEB)
Antiparkinsoninis poveikis
Mažina pykinimą ir vėmimą
Hipotenzijos neveikia, nes dalyvauja ir kiti receptoriai ne tik H1
It is important to emphasise that sedation is not just sleepiness, but also refers to cognitive impairment that may be detrimental to daytime activities, including school and work performance, driving ability and other tasks that require a high degree of concentration and alertness.

10. Poveikis K+ kanalams
Blokuoja širdies K+ kanalus (susiję su padidėjusia vaisto koncentracija)
repoliarizacijos sutrikimas →QT intervalo pailgėjimas → aritmijos
II kartos (astemizolas, terfenadinas) kombinacijoje su antibiotikais (greipfrutų sultys) → nes inhibuoja jų metabolizmą CYP3A4
Lethal ventricular arrhythmias occurred in several patients taking
either of the early second-generation agents, terfenadine or astemizole,
in combination with ketoconazole, itraconazole, or macrolide
antibiotics such as erythromycin. These antimicrobial drugs
inhibit the metabolism of many drugs by CYP3A4 and cause significant
increases in blood concentrations of the antihistamines.
The mechanism of this toxicity involves blockade of the HERG
(IKr) potassium channels in the heart that contribute to repolarization
of the action potential (see Chapter 14). The result is prolongation
and a change in shape of the action potential, and these
changes lead to arrhythmias.

12. Poveikis Na+ kanalams Vietinis anestetinis poveikis
I kartos (difenhidraminas, prometazinas)
Blokuoja sužadintų neuronų membranų Na+ kanalus (panašiai, kaip ir lokalūs anestetikai - prokainas ar lidokainas)
Naudojama alergiškiems pacientams

14. Šalutinis poveikis CNS toksiškumas
Stimuliacija→nervingumas, nemiga, neramumas, perdozavimo požymis (konvulsijos)
Slopinimas (terapinių dozių) → padidėjęs reakcijos laikas, mieguistumas, sumažėjęs budrumas
Spengimas ausyse

15. Šalutinis poveikis Toksinis poveikis širdžiai (labiau II kartos)
Aritmijos
Anticholinerginis poveikis (labiau I kartos)
Vyzdžių išsiplėtimas( regos sutrikimas), šlapimo susilaikymas, burnos ir nosies išsausėjimas, neryžtingumas
Sinusinė tachikardija
Svorio didėjimas
Poveikis KV sistemai
Hipotenzija, refleksinė tachikardija

16. Pagrindiniai skirtumai
I kartos
Pereina HEB → poveikis CNS → seduojantis, anticholinerginis, antiadrenerginis poveikis.
II kartos
Nepereina HEB (nes mažiau lipofiliški ir išpumpuoja P glikoproteinas)→ mažesnis poveikis CNS → neseduojantys (kai kurie didelėmis dozėmis gali seduoti), mažesnis anticholinerginis ir antiadrenerginis poveikis.
Selektyvesni H₁ receptoriui

17. Blokuoja H₁ receptorius
Vaistas
Veikimo mechanizmas
Poveikis
Klinikinis panaudojimas
Kita
H₁ antihistaminai
I kartos
Difenhidraminas
Blokuoja H₁ receptorius
Blokuoja histamino poveikį lygiesiems raumenims, imuninėms ląstelėms
Stipriai seduojantys
Blokuoja M Ach, serotonino, alfa adrenoreceptorius
IgE greito tipo alerginės reakcijos; ypač šienligė, dilgėlinė
Dažnai naudojami kaip seduojantys, nuo vėmimo ir nuo jūros ligos.
Kai kurie yra nereceptinių vaistų nuo peršalimo sudėtyje
Nėštumo metu naudojami nuo pykinimo ir vėmimo
II kartos
Cetirizinas
Toksiškumas: sedacija ir aritmijos perdozavus
Other first-generation H1 blockers: Chlorpheniramine is a less sedating H1 blocker with fewer autonomic effects. Doxylamine, a strongly sedating H1 blocker, is available
over-the-counter in many sleep-aid formulations and in Diclegis (in combination with pyridoxine) for use in nausea and vomiting of pregnancy
• Other second-generation H1 blockers: Loratadine, desloratadine, and fexofenadine are very similar to cetirizine

18. Literatūra
Van Schoor J, MPharm Amayeza Info Centre “Antihistamines: a brief review”
Katzung, Basic and Clinical Pharmacology - 13E (2015).
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
Cas Motala, MB ChB, FCPaeds(SA), FACAAI, FAAAAI Allergy Clinic, Division of Paediatric Medicine, School of Child & Adolescent Health, University of Cape Town & Red Cross War Memorial Children's Hospital, Rondebosch, Cape Town, South Africa “H1 ANTIHISTAMINES IN ALLERGIC DISEASE”