1. María Þorsteinsdóttir Læknanemi
Diabetes insipidus
María Þorsteinsdóttir
Læknanemi

2. Diabetes insipidus
Diabainein: Gríska, “Að renna”, “fara í gegn” Insipidus: Latína, “Bragðlaust”
Sjaldgæfur sjúkdómur, einkum sjaldgæft meðal barna
DI einkennist af polyuriu og polydipsiu, þvagið er þunnt (250 mosmol/kg).
Polyuria: Þvagútskilnaður sem er meiri en 3L/dag hjá fullorðnum og 2L/m2 í börnum.
Orsakast af brenglun á verkan ADH (vasopressin) hórmónakerfinu
Diabetes insipidus er sjaldgæfur sjúkdómur, einkum meðal barna og liggja ekki tíðnitölur fyrir.
Hann einkennist fyrst og fremst af polyuriu og polydipsiu
Og er orsökina að finna í einhverskonar brenglun á vasopressin hormónakerfinu, annað hvort í framleiðslu eða verkan.

3. Myndun ADH
ADH ( Antidiuretic hormone),Vasopressin, er taugahormón sem myndast í frumubol taugunga, sem staðsettir eru í undirstúkunni
Frumur í paraventricular frumuklasanum (PVN) og í supraoptic frumuklasanum (SON) mynda ADH (og oxytócín) Símar taugafrumanna í PVN og SON liggja til aftari heiladinguls (taugadinguls)
ADH-blöðrur flytjast eftir símanum og geymast í taugungsendum í taugadingli
Þaðan seytist vasópressín út í blóð, þegar boð berast þar um til frumanna
ADH ( Antidiuretic hormone),Vasopressin, er taugahormón sem myndast í frumubol taugunga, sem staðsettir eru í undirstúkunni frumur í þessum paraventricular nuclei og supraoptic nuclei mynda vasopressin og flyst það með símum taugfruma niður í aftari heiladingu. ADH blöðrum er svo seytt í blóðrásina þegar þær fá boð um það.

4. Þættir sem stýra seytun ADH
Mikilvægasti stjórnþátturinn er osmóstyrkurinn, sem er skynjaður af osmónemum
Aukinn osmóstyrkur utanfrumuvökvans => aukin seytun
Blóðrúmmál og/eða blóðþrýstingur
Aukið blóðrúmmál eða blóðþrýstingur => minnkuð seytun
AII Angiotensin II
Aukinn [AII]p => aukin seytun
ANP (Atrial natriuretic peptide)
Aukinn [ANP]p => minnkuð seytun
Osmónemarnir viðrast vera staðsettir í circumventricular organs sem eru utan blood brain barrier, og þá aðallega í OVLT (organum vasculosum lamina terminalis) , og e.t.v. einnig SFO (subfornical organ)
Þorstastöðvarnar eru hliðlægt í undirstúkunni
Langmikilvægasti stjórnþátturinn fyrir seytun ADH eru osmonemarnar. Þeir eru staðsettir í circumventricular organ sem eru fyrir utan blodd brain barrier og eru þvi með götuóttum eða fenestraruðum háræðum.
Aðrir stjórnþættir eru aukið blóðrúmmál eða blóðþrystingur, og Angiotensín II og ANP
Þorstastöðvarnar eru svo hliðlægt í undirstúkunni

5. Áhrif ADH
Hlutverk ADH
Draga úr vatnsútskilnaði í nýrum í gegnum V2 viðtaka
stýrir gegndræpinu fyrir urea neðst í safnrásunum Í gegnum sérhæfðar urea-ferjur UT1 og UT4
Miðlar æðasamdrætti í gegnum V1 viðtaka í æðaþeli.
Á holhlið safnrása sest ADH á V2 viðtaka sem er G-prótein tengdur viðtaki.
Það miðlar ísetningu vatnsganga AQP2 á holhlið frumanna, einnig tjáningu AQP2-gensins
ADH stýrir því breytanlegu vatnsgegndræpi í safnrásum
Hlutverk ADH er að draga úr vatnsútskilnaði þegar osmósustyrkur hækkar.
Vasopressin virkar í gegnum tvo viðtaka V1 sem er í æðaþeli og miðlar æðasamdrætti og svo V2 í safnrásum og miðlar þar upptöku vatns úr þvagi.
Vasópressín (AVP) stýrir einnig gegndræpinu fyrir urea neðst í safnrásunum
Það er sérhæfðar urea-ferjur, UT1 og UT4, sem miðla flæði urea í gegnum frumurnar í neðsta hluta safnrásanna
Það örvar líka þorsta
G prótein
tengist G-próteini, sem örvar AC og myndun cAMP örvast
cAMP örvar prótein kínasa A (PKA)

6. Í nýrunum flæðir vatn undan osmófallanda:
Nýrun tempra vatnstap með uppbyggingu osmófallanda fyrir tilstilli Henle-lykkjunnar
Í nýrunum flæðir vatn undan osmófallanda:
Örsmár osmófallandi yfir frumuhimnuna í gegnum sérhæfð vatnsgöng, aquaporin 1 (AQP1) vegna flæðis Na+ og annarra efna í gegnum sérhæfð göng og með ferjum
Aquaporin 1 finnst víða, og þar á meðal í nærpíplum

7. Diabetes insipidus Flokkun
Central diabetes insipidus
Skortur á ADH. Sjúkdómur í hypothalamus, í supraoptic eða paraventricular nuclei eða í eftri hluta supraopticohypophyseal brautar
Nephrogenic diabetes insipidus
Mótstaða nýrna gegn áhrifum ADH, að hluta til eða alger. Minnkuð geta nýrna til að þétta þvag
Dipsogenic DI
er ákveðið form af primary polydipsia, orsakast af óeðlilegum þorsta og gríðarlegri inntöku af vökva.
Óeðlileg starfsemi þorstastöðva
Polyurian er viðeigandi svörun við aukinni vatnsinntöku
Diabetes insipidus er skipt í stórum dráttum efttir þvi hvort orsökin sé sentralt, þ.e. í heiladingli og hypothalamus eða hvort orsökin sé í nýrunum. Í þessum sjúkdómum er polyurian sjúkleg
Hins vegar í dipsogein DI er ástæðan óhóflegur þorsti og óhofleg inntaka í kjölfarið, polyurian sem hlýst af því er því viðeigandi

8. Orsakir Central diabetes insipidus
Idiopathic DI.
30-50% tilfella. Eyðing hormónseytandi fruma í hypothalamic nuclei. Talið autoimmune orsakað
Tumor
Primer cancer
Metastasar (lungu, hvítblæði, eitlakrabbamein)
Ífarandi sjúkdómar, infiltrative disorders
Langerhans cell histiocytosis
Sarcoidosis
Í rannsókn á DI hjá 79 börnum og unglingum hjá 4 innkirtlastöðum frá 1970 til 1996, orsökin oftast idiopatískt eða 52 % tilfella, næst á eftir var intracranial tumor í 18 af 79. Hafa ber í huga að með betri myndgreiningartækni hefur idipatiskum tilfellum í raun fækkað, oft orsakast þetta af örlitlum tumorum við heiladingul.
Langerhans cell histiocytosis er afar sjaldgæfur sjúkdómur en hann reyndist vera orsök 12 af 79 tilfellum í þessari rannsókn
ÞAð er að koma æ meira í ljós að þeir sem hafa eyðingu á ADH seytandi frumum hafa í mótefni gegn ADH seytandi frumum. – Þetta fólk er með bólgubreytingar í heiladingulsstilki Og aftari heiladingli sem einkennast af íferð lymphocyta. MRI snemma á sjúkdómsferli sýna oft þykknun og stækkun á þessum líffærum.
Sarcoidosis getur valdið þessu vegna hypercalsemi en einnig vegna primary polydipsia
Wegener granulomatosis getur einnig valdið þessu en það er sjaldgæft.

9. Orsakir Central diabetes insipidus
Familial disease, Familial neurohypophyseal DI
Stökkbreyting á geni semframleiðir Arginine vaspressin (AVP) precursor
Uppsöfnun á AVP precursor í frymisneti (ER) í magnocellular frumum í SON og PVN í undirstúku, hypothalamus
Aðgerð á heila eða trauma
Anorexia nervosa
Cerabral dysfunction, oftast væg einkenni, orsakast af auknum þorsta
Post-Supraventricular tachycardia
Transient polyuria
Minnkuð seyting á ADH seytun og aukin ANP
Wolfram syndrome
Stökkbreyting á ER geninu Wolframin, óþekkt verkan, tjáð í brisi,SON,PVN
Veldur CDI, diabetes mellitus, optic atrophy og heyrnaleysi.
Familal disease – 5 börn af 79, þessi sjúkdómur er tilkominn vegna stökkbreytinhgar á geninu sem framleiðir Arginine Vasopressin. Það endar með uppsöfnun á illa samanbrotnum AVP í frymisneti magnocellular frumum í supraoptic og paraventricular nuclei í hypothalamus
Einkenni koma ekki oft í ljós fyrr en eftir fyrsta aldursár, jafnvel á unglingsárum vegna varðveitingar á virkni heilbrigða allele
Ífarandi sjúkdómar í undirstúku og heiladingli aðrir en áður upptaldir tumorar geta valdið minnkuð ADH. Einkum eru einstaklingar með langerhans cell histiocytosos hætt við CDI. Allt að 40% þessara sjúklinga fá polyuria innan fyrstu 4 ára, einkum ef það er fjölllífærakerfasjúkdómur og proptosis
Eftir leiðréttingur á supraventricular tachycardiu má stundum sjá polyuria sem er tilkominn vegna hækkaðs ANP sem kemur í kjölfar aukins þrýstings í vinstri gátt og slegli.
Wolfram syndrome er tilkominn vegna stökkbreytingar í geninu Wolfram sem er framleitt í frymysneti fruma og er tjáð í mörgum vefjum, þ.á.m. brisi og supraoptical og paraventricular kjörnum.

10. Nephrogenic diabetes insipidus
Hereditary Nephrogenic DI – algengasta ástæðan í börnum, sjaldgæfur sjúkdómur
Vasopressin 2 receptor gene mutation, X litningur
Aquaporin 2 gene mutation
Lithíum eitrun
20% sjúklinga á krónískri meðferð
Minnkuð þéttni ADH viðtaka í nýrum
Hyperkalsemía
Í basolateral himnu TAL er Ca næmir viðtakar, þeir miðla lokun á K göngum á holhlið. Það dregur úr osmólarfallanda í medullunni.
Virkjun Ca næmra viðtakar á holhlið í dýpri safnrásum í hyperkalsemiu dregur úr antidiuritica virkni ADH
Í Vasopressin 2 viðtaka gena galla er galli í viðtakanum fyrir ADH í nýrunum, er langoftast X tengt, konur oft einkennalausar en ekki alltaf.
Konur oft einkennalausar með Vasopressin 2 receptor gene mutation, en þegar þær verða óléttar þá veldur vasopressinase frá fylgju eyðingu á ADH og þær fá þá polyuriu.
Einnig getur verið galli í geninu sem framleiðir aquaporin 2
Aðrar orsakir sem frekar sjást í fullorðnum eru
Lithium eitrun vegna lyfjagjafar við bipolar sjúkdomi (manic-depression) sést hjá unglingum og fullorðnum, dregur úr þétni ADH viðtaka
Einnig getur hyperkalsemia lækkað ósmofallanda og dregið úr virkni ADH í gegnum Ca næma viðtaka.

11. Vatnskortspróf til að meta virkni ADH
Vatni haldið frá sjúklingi og kannaður þvagútskilnaður, þvag osmólalitet, blóð osmólalitet og þyngdartap.
Ekki gert hjá nýburum og smábörnum, þeim er gefið ADH.
Við dipsogenic DI og sálræna polýdipsíu verður þétting á þvagi.
Ef það gerist ekki þá er gefið ADH og svörun könnuð. Aðgreinir central og nephrogenískan DI
Mæla ADH í plasma
Þegar vatni er haldið frá þessum sjúklingum á maður von á þvi að þvagútskilnaður minnki ekki, blóð osmolitatet hækki og þyngdartapi en við dipsogenic DI verður þétting á þvagi.
Vatni er ekki haldið frá nýburum og smábörnum, maður grunar strax sterklega neprhogeniskan DI hjá þeim og þvi er þeim er gefið ADH og maður þá von á þvi að þau svari þvi ekki.
Ef þvagþéttning verður ekki þá er gefið ADH, desmopressin og svörun könnuð. Aðgreinir central og nephrogenískan DI

12. Diabetes insipidus-mismunagreining
S-osm
U-osm
ADH-svar
Central DI
Hátt
Lágt Já
Nephrogen DI
Nei
Psykogen polydipsi Dipsogenic DI
(Já)

13. Central diabetes insipidus Meðferð
Desmopressin
Er ADH líkt mólíkúl
Antidiuritica áhrif, mjög lítil vasoconstriction áhrif
Þarf að gæta að neyta ekki of mikils vatns
Chlorpropamide
Eykur svörun nýrna fyrir ADH og Desmopressin
Carbamazepine
Eykur svörun fyrir ADH
Clofibrate
Eykur ADH losun
Meðferð við Central diabetes insipidus er að bæta upp ADH skortinn. Desmopressin er ADH lík mólikul, oftast gefið í nefspray ug einu til tvisvar á dag, einnig til á töfluformi
Þessir sjúklingar mega ekki drekka of mikið vatn þvi þeir safna þá bara á sig bjúg.
Chlorpropamide eykur svörun nýrna fyrir ADH , talið vera vegna aukins medullary hypertónitit með þvi að auka Na Cl upptöku í TAL thich ascending limb
Carbamazepine og Clofibrate eru flogaveikilyf
Sumir einstaklingar eru með litla seytun á ADH og getur Clofibrate aukið ADH losunina

14. Nephrogenic diabetes insipidus meðferð
Hereditary Nephrogenic DI
Þarf að greina og meðhöndla strax, hætta á greindarskerðingu vegna endurtekinnar dehydratationar og hypernatremiu
Minnka salt og prótein í matarræði og diuretica (thiazide)
Gefa oft vatn að drekka, 2 klst fresti, stöðug gjöf í magasondu í alvarlegustu tilfellunum
Venja börn á að tæma blöðruna oft, hætta á hydronephrosu, blöðrustækkun
Lithium
Hætta töku lyfsins
Amiloride. Dregur úr innflæði lithium í frumur safnganga með því að loka Na göngum
Þegar sölt eru minnkuð í fæði þá minnkar osmolaritet þvagsins vegna þess að minna af solute, jónum er seytt í þvagið og það minnkar þvagmagnið.
Diuritica- veldur vægri volume depletion sem er minnkun á bæði vökva og jónum intracellulart
Hypovolumia eykur Na og vatns upptöku proximalt, þá er minna vatn í frumþvaginu þegar komið er í safnpiplurnar þar sem ADH viðtakarnir eru.
NSAID, einkum indomethacin

15. Mismunagreiningar Orsakir pólýuríu: Diabetes mellitus Hypókalemía
Hyperkalsemía
Krónísk nýrnabilun
Diabetes insipidus
Sálræn pólýdipsía

16. Takk fyrir

17. Heimildaskrá
Machinie M, Cosi Gianluca, Genovese E. Central diabetes insipidus in children and young adults.The New England Journal of Medicine.2000.Okt 5.343(14):
Up to date
Causes of central diabetes insipidus
Treatment of central diabetes insipidus
Causes of nephrogenic diabetes insipidus
Treatment of nephrogenic diabetes insipidus
Fyrirlestur Sighvats Sævars Árnasonar. Lífeðlisfræði B, Læknisfræði HÍ Nýrnastarsfsemi 3.hluti
Fyrirlestur Ólafar Sigurðardóttur. Meinefnafræði, Læknisfræði HÍ Heiladingull