1. Seminar um loftvegasýkingar Hallgerður Lind Kristjánsdóttir
Sýklalyfjaónæmi
Seminar um loftvegasýkingar
Hallgerður Lind Kristjánsdóttir

2. Almennt um sýklalyf

3. Almennt um sýklalyf
Verkunarmáti ß-laktam lyfja
Bindast PBP (transpeptidase) í (innri) frumuhimnunni.
Kemur í veg fyrir krosstengingu peptídóglýkankeðjanna í bakteríuveggnum.
Síðasta þrepið í myndun peptidoglycans.
Samtenging fjölsykrukeðjanna.
Binst virku seti í transpeptidasanum
Bakteríurnar sundrast vegna tilvistar "autolytic enzymes."
Bakteríudrepandi (bactericidal).

4. Hvernig berst ónæmið milli baktería?
Bakteríur smitast milli manna
Ónæmisgen fara á milli baktería
Ónæmisgen fara á milli erfðaefnis innan bakteríu

5. Sýklalyfjaónæmi Fimm aðalleiðir til að miðla ónæmi gegn sýklalyfjum
Bakterían framleiðir ensím sem óvirkja lyfið
Breyting á bindistað lyfs
Breyting á frumuhimnu baktería
Efnaskiptaleg hjáveita
Þol

6. Hvernig verða bakteríu ónæmar?
Erfðafræðilegar breytingar
Mikilvægasta ástæða ónæmis
Innan eða utan litninga
Innan litninga
Spontant stökkbreytingar í genum sem kóða fyrir lyfjatargeti eða lyfjaflutningi
Eru tiltölulega sjaldgæfar ( ) og hafa ekki mikið klínískt gildi, þær bakteríur oft minna virulent (undantekningar á því)

7. Hvernig verða bakteríu ónæmar?
T.d. kínilón, rifampin og súlfalyf
Algengara að ónæmi aukist smám saman eftir því sem stökkbreytingum fjölgar, lágmarksheftistyrkur eykst.
Utan litninga
Plasmíð
Mjög mikilvæg til miðlunar ónæmis
Eru í mörgum bakteríutegundum
Flyst auðveldlega milli baktería
Ónæmi gegn mörgum lyfjum

8. Plasmíð Extrachromasomal, hringlaga, tvístrengt DNA
Flytja gen fyrir ensím sem geta óvirkjað sýklalyf og breytt flutningskerfi þeirra
Fjölgun er óháð litningafjölgun
Flutningur mögulegur milli baktería af mismunandi tegundum

9. Transposons Gen sem eru flutt innan litninga DNA eða plasmíða.
Þrjú mismunandi gen:
transposasi; ensím sem hvatarklippingu og innlimun transposons
Bælir; sem stjórnar myndun transposasa
Gen fyrir sýklalyfjaónæmi, mögulega mörg slík gen.

10. Flutningur ónæmisgena milli baktería:
Conjugation:
Chromasomal eða extrachromasomal flutningur genabúta
Mikilvægasta leiðin fyrir útbreiðslu ónæmisgena
Conjungation plasmíð: transfer gen → sex pili → yfirborðstubulur sem tengja bakteríur saman og plasmíð geta flust á milli
Nonconjugate plasmíð geta nýtt sér flutning með tubulum.
Mögulegur flutningur plasmíða milli mismunandi bakteríutegunda

11. Flutningur ónæmisgena milli baktería:
Transduction: plasmíð eða litningagen er innlimað í bakteríuveiru og flutt þannig til annarra baktería af sömu tegund
Miklivægt í myndun ónæmis S. aureus
Transformation: Sjaldgæft. Bakterían tekur upp DNA úr umhverfinu t.d. Eftir frumurof og innlimar það í genómið sitt.
Erfðaefnið verður að vera frá líkri bakteríu
T.d. Penicillín ónæmi pneumokokka

12. Myndun ensíma sem óvirkja lyfin:
β-laktamasa ensímið:
Mikilvægasta ástæða sýklalyfjaónæmis
A) Ensímið klífur β-laktam hringinn
Örvun á ß-laktamasa
* Mismunandi virkni ensíms milli baktería → ekki fullkomið krossónæmi
Lyf sem bindast ensími, clavulanic sýra

13. Helstu flokkar sýklalyfja:
Penicillín
Kefalóspórín
Karbapenem
Mónóbaktam

14. Helstu bakteríur sem framleiða β-laktamasa ensímið
Staphylokokkar
Með plasmíðum og transduction
Ensímið ekki tjáð nema í nærveru lyfs
Ensímið flæðir út í umhverfið og óvirkjar sýklalyfin.
Gram ÷ bakteríur
Litningar (þarf lyf til að frl) eða plasmíð (stöðug frl)
Er tengt við frumuvegginn og kemur í veg fyrir aðgang lyfs
Ónæmi fyrir breiðverkandi sýklalyfjum, ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamases).
Geta valdið ónæmi gegn öllum beta-laktamlyfjum nema karbapenem-lyfunum.
Dæmi: E. coli, Klebsiella og aðrar Enterobacteriaceae.

15. Önnur ensím: Klóramfenikól acetyltransferasi
Óvirkjar klóramfenikól
Framleitt af gram ÷ og gram + bakteríum, gram ÷ mynda ensímið stöðugt.
Fosfórilernig, adenylation eða acetylation á aminóglykósíðum
Gram ÷ og gram + bakteríur
Veldur því að lyfið getur ekki bundist ríbósómum bakteríunnar

16. Breyting á bindistað sýklalyfs:
Penicillín binding prótein:
Stökkbreyting → ónýtur bindistaður lyfja
Sameiginleg skotmörk allra β-laktam lyfja
Minnkað næmi fyrir einu β-laktam lyfi leiðir til minnkað s næmi gangnvart öllum β-laktam lyfjum
T.d. S.aureus, H.influenza og Penicillín ónæmir pneumokokkar (Transformation, gen frá Strk. viridans)

17. Breyting á bindistað sýklalyfs:
30S undireining ribosoma, bindistaður amínóglýkósíða
50S undireining ribosoma, bindistaður eryhtromycins
Punktbreyting í DNA gyrasa A próteini, fluorokínilón

18. Minnkaður lyfjastyrkur í bakteríu:
Breyta eiginleikum frumuhimnunnar
Virkur útflutningur:
Tetracyclín: gram ÷ og gram + bakteríum
Fluorokínilón: S.aureus
Minna innflæði:
β-laktam lyf: porin breytingar sem leiða til minna innflæðis pensilíns
Náttúrulegt ónæmi
Margar gram ÷ bakterír eru ónæmar fyrir β-laktam lyfjum vegna þess að ytri frumuhimnana er ógegndræp fyrir þeim

19. Efnaskiptaleg hjáveita
Bakteríur mynda breytt ensím þannig að lyfin virka ekki lengur á þau t.d
Trimetoprím: plasmíð stýrð framleiðsla á dihydrofolat reductasa sem hefur litla sækni í trimetoprím

20. Þolmyndun S.aureus Hægir á vexti bakteríu en drepur hana ekki
Autolytísk ensím virka ekki

21. Heimildir
NEJM, Alastair J.J. Wood : Antimicrobial-drug resistance, review, 1996
Pharmacology, Rang-Dale-Ritter, 4.útg.,41 kafli
Medical microbiology and immunology, 6.útg.: Warren Levinson & Ernest Jawets,11.kafli
Sýklalyf og vandamálið með ónæmi sýkla, ritgerð Jóhanna María Sigurðardóttir og Sigríður Ása Mack, læknadeild 1998
Glósur um sýklalyf úr sýklafræði 3.ári