1. Karl Kristinsson, 5. árs læknanemi
Blood-brain barrier
Karl Kristinsson, 5. árs læknanemi

2. Samsetning
Blood-brain barrier (BBB) er nauðsynlegur fyrir eðlilega virkni miðtaugakerfis
BBB:
Endothel frumur með þétt-tengi (tight junctions)
Astrocytar
Pericytar
Þröskuldur sem er að finna í háræðum heilans. Hindrar að electrolytar, lyf, bakt og önnur efni geti flætt hindrunarlaust til MTK.
Endothel frumur sem hafa ekki fenestrationir, fleiri þétt-tengi og fáar pinocytiskar vesiculur
Þétt tengi talinn myndast fyrir tilstilli astrocyta þarf beina snertingu til að myndist.
Pericytar- stuðla að angiogenesu, gegna styðjandi hlutverk við æðarnar, myndun þétt-tengja ofl.
CVO- area postrema nemur ógleðisvaldandi áreiti í blóðinu.
hlaðin leptin viðtökum. Leptin, myndað af fitufrumum er talið miðla hungurtilfinningu minnkuð upptaka um BBB er talin miðla offitu.
Pineal gland - secretes melatonin and is associated with circadian rhythms
Subfornical organ- regulates body fluids
Organum vasculosum of the lamina terminalis- detects peptides
Choroid plexus
Area Postrema- the vomiting centre of the brain (makes sense that the brain can detect noxious substances in the blood and stimulate vomiting in order to rid the body of the substances)
Median eminence- regulates the anterior pituitary through the release of neurohormones
Subcommissural organ
Posterior pituitary (neurohypophysis)- to detect levels of oxytocin and ADH in the blood
BBB er að finna alls staðar í heilanum nema í s.k. circumventriuclar organs (area postrema, neurohypophysis ofl.)

3. Plexus choroideus
Blóð flæðir um microvilli og heila- og mænuvökvi (HMV) myndast
Hlutverk HMV er að næra og hreinsa niðurbrotsefni
Epithel frumur plexus choroideus hafa þétt-tengi
Flæðir treglega inn en auðveldlega út
Plexus choroideus hefur þétt tengi sem eru mjög lík þeim sem er í BBB (munar Claudinum-2 og -5).
Það er því stjórnað mjög nákvæmlega hvað fer inn í HMV en efni eiga hins vegar greiðari leið út aftur í venu sinusana um arachnoid granulationir og komast t.d. HBK greiðlega í gegn.
Microvilli á yfirborði PC tryggja mikið yfirborð sem blóðið flæðir um og myndar um 20 mL/klst af CSF (heild um 150 mL).
CSF drenar prótín og aðra metabólíta úr millifrumu vökva frá heilanum og tæmist um arachnoid graulur og líklega tractus olfactorius og carotid þynnu. Út geta flætt stórir hlutir eins og t.d. HBK.

4. Eiginleikar
Fitusækin efni eins og CO2 og O2 flæða gegnum frumuhimnu eftir styrk halla. Vatnsleysanleg efni og stærri sameindir komast takmarkað paracellulert vegna þéttengja.
Næringarefni á borð við glucósa og as komast til MTK með hjálp flutningsprótína. Stærri mólikúl eins og insulin, leptin og transferrin fara með sérstakri viðtakamiðlaðri endocytosu.
Sum efni eru actívt flutt aftur til blóðrásar með s.k. Efflux pumpum. Flest ef ekki öll efni sem eru með lægri CNS sækni en við mætti búast hafa sækni í þessar efflux pumpur. Þetta mætti nýta sér með að hindra þær t.d. Með probenecidi og hafa rannsóknir sýnt að auka má styrk lyfja í MTK með því.

5. Spilað á BBB Lyf tengd við albúmín, insúlín eða fjölstofna mótefni
Mannitól opnar BBB
Afturkræft
↓ system áhrif
Með þekkingu á eiginleikum BBB hefur mönnum dottið í hug ýmsar leiðir til að “smygla” lyfjum í gegn. Lyf bundin jákvætt hlöðnum albúmínum, insúlín brotum og monoclonal antibodies sem passa við transferrin
Til eru efni sem opna BBB. Með intra-arterial gjöf á hyperosmolar lausnum eins og mannitoli má opna BBB afturkræft í styttri tíma og gefa á meðan lyf. Þá næst allt að 100x meiri þéttni í MTK en með i.v. gjöf á sama lyfi. Einn annar kostur við þetta er að hægt er að minnka system áhrif með að neutralizera lyfið með chelatorum eins og sodium-thio-sulfati. Fást minni eitrunaráhrif eins og ototoxicity eða thrombocytopenia.
Þegar BBB er rofinn þá leka inn prótín í blóðrásinni sem eru m.a. toxísk fyrir astrocyta astrogliosis, æða- og vefjaskemmdum í heila.

6. Spilað á BBB Trans-nasal lyfjagjöf á litlum fituleysanlegum sameindum
Intraventricular/intra-cerebral gjöf
Hægt er að gefa lítil fituleysanleg mólikúl trans-nasalt. Fara frá submucosu nefslímhúðar og diffunder gegnum arachnoid himnuna og í CSF sem umlykur olfactorius taugina (progesterone, sandostatin, 5-fluorouracil). Hins vegar eru flest lyf sem koma þarf til MTK ekki litlar fituleysanlegar sameindir og er þessi leið því ekki fær nema í fáum tilvikum.
Önnur leið framhjá BBB væri að stinga beint inn í HMV eða heila ákveðinn árangur náðst með að gefa methotrexate intraventriculert í ákveðnum tilfellum leukemia. En hefur annars ekki sannað sig.hátt turn-over í HMV endurnýjar sig á 4-5 klst fresti. Líklega vegna lítils yfirborðs heila við HMV og takmörkuðu flæði lyfs innan æxlis.

7. BBB og sýkingar
Meningococcar og S. pneumoniae hafa sækni í endothel frumur í heila
Pneumococcar stuðla að losun IL-1, TNF og metallópróteinasa sem rjúfa BBB
Sýklalyf eiga þá greiðari aðgang að MTK
Barksterar koma BBB aftur á og geta minnkað fylgikvilla (H. influenzae meningitis)
Bakteríur hafa þróað með sér leiðir til að komast fram hjá BBB. Meningococcar cólonisera nefkok, komast í blóðrásina og mynda prótín sem hefur sækni í endothel heilans og plexus choroideus.
Lípoteichoic sýra í frumuvegg pneumococca virðist hafa þann eiginleika að miðla tengingu við platelet activating factor. Bakterían stuðlar svo að losun á IL-1, TNF og metalloproteinösum sem rjúfa þétt tengi og þar með BBB.
Þetta er ekki alslæmt þar sem nú eiga sýklalyf t.d. (penicillin og cephalosporin) greiðari aðgang að MTK og er styrkur penicillin eykst 10-falt í dýrum með pneumococca meningitis.
Lykilatriði í meðferð er að koma bactericidal abx inn í drápsþéttni og halda því út meðferðar tímann.
Til að koma í veg fyrir skemmdir af völdum bólgu eru barksterar stundum gefnir og koma þeir BBB aftur í samt lag. En um leið minnka áhrif sýklalyfja og sýking er líklegri til að vera lengur að ganga til baka.

8. “...in fact, there is not a single medium or large pharmaceutical
company in the world today that has a BBB-drug-targeting
technology program.”
-William M. Pardridge, janúar 2007

9. Takk fyrir
...spurningar?

10. Heimildir
Ballabh, P et. al: The blood-brain barrier: an overview. Structure, regulation, and clinical implications. Neurobiology of disease 16:
Neuwelt, EA: Mechanism of disease: The blood-brain barrier. Neurosurgery 54:
Pardridge, WM: Blood-brain barrier delivery. Drug discovery today 12:
Up To Date online: