1. Neuropathology of Parkinson’s Disease with Dementia (CN)
1/2/2019 5:48 AM
Biomarkeri u dijagnostici frontotemporalnih demencija (FTD) i Alzheimerove bolesti (AD)
Praktičan pristup bolesniku s demencijom
20. svibnja 2016.
CEPAMET, Šalata 4, Zagreb
Prof. dr. sc. Goran Šimić, dr. med.
Redoviti profesor neuroznanosti i anatomije
Zavod za neuroznanost
Hrvatski institut za istraživanje mozga, Šalata 12
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
ZAGREB 10000, REPUBLIKA HRVATSKA
Hrvatska zaklada za znanost
Projekt IP ( )
Croatian Science Foundation

2. Strategija ranog otkrivanja uzroka demencije
Smisao ranog otkrivanja uzroka demencije jest u tome da se bolest zaustavi u što ranijem stadiju tj. prije nastupa nepopravljivih oštećenja mozga i posljedičnog gubitka mentalnih sposobnosti. Najprije treba isključiti reverzibilne uzroke (pseudodemenciju, hipotireozu, itd.)
Najvažnija strategija za ostvarenje tog cilja je iznalaženje bioloških biljega (biomarkera) kojima bi se što ranije i pouzdanije otkrilo patološki proces, po mogućnosti i prije nastupa kliničkih simptoma i znakova bolesti (pretklinički/prodromalni stadij).
Da bi se neki biomarker odobrio za uporabu u kliničkoj praksi najprije mora proći postupak validacije kroz veći broj multicentričnih istraživanja na velikom broju ispitanika.

3. PROGRESIVNA AMNEZIJA HIPOKAMPUS I ENTORINALNA MOŽDANA KORA ČEONI
POREMEĆENO
PONAŠANJE I
IZVRŠE FUNKCIJE, OŠTEĆENE JEZIČNE SPOSOBNOSTI, PPA
PROGRESIVNO
PROPADANJE
IZVRŠNIH FUNKCIJA
PROGRESIVNA
VIDNO-
PROSTORNA
DISFUNKCIJA
PROGRESIVNA
AMNEZIJA
Klinički profil demencije
anatomsku raspodjelu
Rezultirajući deficiti odražavaju
promjena
HIPOKAMPUS I
ENTORINALNA
MOŽDANA KORA
ČEONI
REŽANJ
ČEONA I SLJEPOOČNA
MOŽDANA KORA OKO
LATERALNE BRAZDE
MOŽDANA KORA
PARIJETALNOG I
ZATILJNOG REŽNJA
Neuroanatomska raspodjela patoloških promjena
Vjerojatnost
predilekcije
FRONTO-
TEMPORALNA
DEMENCIJA
ŽARIŠNA
ATROFIJA
LEWYJEVA
BOLEST
ALZHEIMEROVA
BOLEST
Neuropatološka dijagnoza

4. FTD
naziv za kliničku sliku (sindrom) koji obuhvaća skupinu različitih neurodegenerativnih bolesti što zahvaćaju čeone i sljepoočne režnjeve mozga, a primarna su joj obilježja poremećeno socijalno ponašanje i izvršne sposobnosti te poteškoće u jezičnim sposobnostima
pod zajedničkim kišobranom FTD nalaze se sporadični i obiteljski slučajevi bolesti (Neary et al., 1998)
klinička simptomatologija FTD često se preklapa s AD što otežava postavljanje točne dijagnoze (Boban et al., 2010)
Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) naziv je za neuropatološki supstrat većine FTD. FTLD je patološki i genetički heterogena skupina poremećaja koji se dijele u različite tipove u zavisnosti od proteina koji se pretežno akumuliraju u stanicama mozga.

5. FTLD
Najvažniji tip FTLD naziva se FTLD-tau, budući da se u tom tipu FTLD u neuronima i glija stanicama nakupljaju patološki tau proteini. Taj tip uključuje nekoliko različitih podtipova tauopatija od kojih je većina (do 60%, Rohrer et al., 2015) sporadična (Pickova bolest, PiD, progresivna supranuklearna kljenut, PSP, kortikobazalna degneracija, CBD, bolest argirofilnih tjelešaca, AgD, globularna glijalna tauopatija, GGT, te demencija nastala isključivo zbog neurofibrilarnih promjena, NFT demencija) (Šimić et al., 2016a),
a manji dio (oko 35%) su obiteljske (npr. podtipovi koji nastaju uslijed mutacija MAPT gena koji kodira protein tau, FTLD-TDP podtipova A-D, zatim FTLD-FUS, FTLD-UPS i još neki rjeđi oblici) (Šimić et al., 2016b). Pored mutacija MAPT, najčešće su mutacije gena za progranulin (PGRN), također na kromosomu 17q21. Druge, puno rjeđe su mutacije u genima za protein koji sadrži valozin (VCP) i CHMP2B (za charged multivesicular body protein 2b)
Preostali tipovi (oko 5-10% sveukupnog broja oboljelih) čine manju skupinu FLTD kod kojih još uvijek nije utvrđeno od kojih se proteina sastoje unutarstanične nakupine (Lashley et al., 2015).

6. Glavni parametri validacije nekog biološkog biljega su njegova:
1. Patološka specifičnost (da negativan nalaz biomarkera doista znači da osoba neće oboljeti)
2. (Rana) dijagnostička osjetljivost (da pozitivna vrijednost biomarkera stvarno označava AB)
3. Korelacija s progresijom bolesti (da se npr. povećane ili smanjene vrijednosti biomarkera još više povećavaju ili smanjuju kako bolest napreduje)
Idealan biomarker trebao bi imati i osjetljivost i specifičnost veću od 85%.

7. AD – neuropsihološki profil
123
Stupanj oštećenja
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

8. FTD (Behavioral Variant/Progressive Non-Fluent Aphasia/Semantic Dementia)
123
Stupanj oštećenja
4. glavna varijanta: LPA (logopenic/phonologic aphasia) (Leyton i Hodges, 2010)
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

9. Najčešći simptomi bv-FTD (Hodges, 2007)
Impaired Insight
Apathy
Disinhibition
Distractibility
Abnormal eating behavior
Stereotypic and ritualistic behavior
Impaired empathy
Mental rigidity
Dysexecutive symptoms
Speech adynamism

10. PPA (Mesulamova bolest)
123
Stupanj oštećenja
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

11. Klinička obilježja jezičnih varijanti FTD
Feature SD
PNFA
LPA
Agrammatism −
+++/− *
Motor speech disorder
Anomia
+++ +
Single word comprehension
Comprehension complex or sequential instructions ++
Single word-repetition
Sentence repetition
Surface dyslexia
*Either agrammatism or motor speech disorder must be included.

12. Razlike u kliničkoj slici u nasljednim oblicima FTD
Mutacije MAPT gena tipično dovode do FTDP-17, gdje klinička slika obuhvaća izolirane promjene ponašanja i osobnosti, inicijalne ekstrapiramidne simptome (što ukazuje na PSP ili CBD) ili kombinaciju jednog i drugoga (istovremene promjene ponašanja i ekstrapiramidni sindrom)
Za razliku od MAPT mutacija, PGRN mutacije rezultiraju reduciranom izraženošću progranulina i s njime povezane ubikvitin-TDP-43 patologiju, te proizvode golemu heterogenost kliničke slike koja obuhvaća CBD, PNFA, ili bv-FTD. Dapače, neki bolesnici imaju kliničku sliku amnestičkog poremećaja koji jako sliči inicijalnoj AD i logopeničnoj afaziji.

13. IBM – inclusion body myositis
PDB – Paget’s disease of the bone

15. FTD + MND
Oko 40% bolesnika s FTD ima pozitivnu obiteljsku anamnezu, a od njih 10-20% imaju jasan obrazac autosomno-dominantnog nasljeđivanja (pri čemu imaju najmanje 2 rođaka s nastupom demencije u ranoj životnoj dobi i/ili MND
Nasljednost je najmanja kod SD, dok je najveća kod bv-FTD i FTD + MND

19. Dvije glavne skupine biomarkera u koje se trenutno polažu najveće nade za rano i pouzdano otkrivanje sindroma demencije su:
1.proteini iz cerebrospinalne tekućine (likvora) izuzete postupkom lumbalne punkcije (napose razine Aβ, ukupnih tau proteina, pojedinih fosforiliranih tau proteina i drugih proteina), te
2. slikovni prikaz promjene strukture (MRI) – volumetrija u T1 vremenu (!) i aktivnosti mozga vizualizirane pomoću fMRI, SPECT i PET.

20. Primarni uzrok sindroma demencije
Razina izraženosti pojedinih bioloških biljega u cerebrospinalnoj tekućini u najčešćim primarnim uzrocima sindroma demencije (modificirano prema Babić et al., 2014, Babić Leko et al., 2016 i Llorens et al., 2016)
Primarni biomarkeri
Primarni uzrok sindroma demencije
FTD
MCI AD
sCJD
LBD
VaD
tau
/NDI  

NDI
/-
p-tau
A42
/NDI 
/ND
A40
A oligomeri NP
-sinuklein
protein

prionski protein
Potencijalni biomarkeri
mtDNA
NF-L
GAP-43
VILIP-1
FTD, frontotemporalna demencija; MCI, blagi spoznajni poremećaj; AD, Alzheimerova bolest; sCJD, sporadična Creutzfeldt-Jakobova bolest; LBD, demencija zbog Lewyjevih tjelešaca; VaD, vasklarna demencija; p-tau, fosforilirani tau protein; mtDNA, mitohondrijska DNA, NF-L, neurofilamenti niske težine; GAP-43, sinaptički protein povezan s rastom; VILIP-1, vizininu sličan protein-1; NP, nije primjenjivo; NDI, nije dovoljno informativno. Sve navedene razine izraženosti odnose se na tipične oblike navedenih poremećaja bez komorbiditeta.

21. FTLD smjernice za NP dijagnostiku

22. NP dijagnostika
Melnikova et al., 2016

23. Leyton i Hodges, 2010

24. Neki razlozi zašto je teško povećati točnost likvorskih
biomarkera u dijagnostici NDD:
1. jer je konverzija MCI u AD samo oko 9.6% godišnje (i to u specijaliziranim ustanovama), pa je potrebno dugo vrijeme praćenja (7-10 godina) da bi se točnost mogla povećati (Mitchell and Shiri-Feshki, Acta Psychiatr. Scand., 2009).
2. jer likvorski markeri bolje koreliraju s neuropatološkom nego s kliničkom dijagnozom, što dovodi do smanjenja točnosti navedenih markera od 14-17% (Toledo et al., Acta Neuropathol., 2012).
3. jer još uvijek nije provedena kritično neophodna standardizacija izlučnih vrijednosti („cut-off values”) pojedinih bioloških biljega u dijagnostici NDD. Da bi se standardizirale izlučne vrijednosti potreban je veliki broj uzoraka. U jednoj od najvećih studija bilo je uključeno 40 laboratorija, a za određivanje koncentracija biomarkera su korišteni kitovi triju različitih proizvođača (Innogenetics ELISA, INNO-BIA AlzBio3, Meso Scale Discovery). Izmjerene razine biomarkera u stratificiranim skupinama bolesnika bile su dramatično različite, a koeficijent varijacije je varirao od 13-36% (Mattsson N. et al., The Alzheimer’s Association external quality control program for cerebrospinal fluid biomarkers, Alzheimers Dement., 2011, 7, ).

27. Schöll et al., PET imaging of tau deposition
in the aging human brain. Neuron 2016
18F-AV-1451 PET
nakupljanje patoloških tau proteina u obliku sparenih uzvojitih filamenata (PHF) u starijih osoba može se vidjeti samo u sljepoočnom dijelu sljepoočnog režnja i povezano je s neprogresivnim oštećenjem epizodičkog deklarativnog pamćenja (strelica) (PART), a za ostala područja podrazumijeva prisutnost A i dobro korelira s općim stupnjem propadanja spoznajnih sposobnosti (demencijom); taj nalaz potvrđuje in vitro i in vivo zapažanja da reduciranje količine endogenog tau proteina sprječava štetno djelovanje A (Roberson et al., Science 2007);  A je u AD katalizator patoloških promjena tau proteina

28. Što i kako dalje?
očekuje se otkrivanje biomarkera za AD u plazmi, uvođenje genetskog profiliranja rizika za obolijevanje, određivanje prediktivnih vrijednosti potencijalnih novih likvorskih biljega (kako proteina, tako i razina različitih makro- i mikroelemenata), kao i pospješenje uporabe neinvazivnih biomarkera (npr. P300, N400 i P600 evociranih potencijala) i testa skrivenog objekta (kojim se utvrđuje stupanj poremećenosti prostornog snalaženja).
Iako je krajnji cilj strategije izrada kvalitetnog prediktivnog modela progresije blagog spoznajnog poremećaja u AD, otkrivanje prodromalnih promjena biomarkera i u FTD i u AD istodobno bi trebalo dati i bolji uvid u patofiziološke procese bolesti na temelju kojih će možda biti moguće odrediti ne samo terapijske ciljeve, nego i načine prevencija nastanka FTD i AD.

29. Hvala na pažnji! Hrvatska zaklada za znanost
Projekt IP ( )
Hiperfosforilacija, agregacija i transsinaptički prijenos tau proteina u Alzheimerovoj bolesti: analiza cerebrospinalne tekućine i ispitivanje potencijalnih neuroprotektivnih spojeva
Croatian Science Foundation