1. لایه هیدروکسیدهای مضاعف و کاربرد در دارورسانی
فاطمه مصطفوی، اسماعیل میرزایی

2. کاربردهای فناوری نانو
نانوپزشکی 27

3. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
نانوکامپوزیتهای آلی- معدنی از زمینه های امیدوارکننده تحقیقاتی در شیمی مواد هستند.
اخیراً لایه آلی هیدروکسید مضاعف، به عنوان موضوعی مهم در حوزه نانوکومپوزیت های آلی- معدنی، شیمیدانها را مجذوب خواص بی نظیرش کرده است.

4. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
M(II)1-X M(III)X (OH)2 (An-) × yH2O
M(II)، M(III):کاتیون ۲و۳ ظرفیتی
A-:آنیون میان لایه ای
n: بار یون میان لایه
x,y ثابتهای جزئی

5. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
طیف وسیعی ازLDH با تغییر کاتیونهای M+3 و2+ M و آنیونهای میانی A- به دست می آیند که از میان آنها...
برخی زیست سازگار خواهند بود.

6. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
به دلیل خصلت میان لایه سازی در LDH، بیومولکولها وترکیبات آنیونی سودمند نظیر موارد زیر در میان LDH قرارگرفته اند....
DNA، آمینواسید، حشره کشها، تنظیم کننده های رشدگیاهان و داروها

7. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
افزایش خصلت انحلال
افزایش پایداری دمایی
سرعت رهاسازی کنترل شده

8. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
گروه آمبورگی، دیکلوفناک میان لایه سازی شده در Mg-Al-LDHs و مراحل رهاسازی آن را بررسی کردند.
مقدار رهایش دیکلوفناک در بافر فسفات در 0/۷ pH، بعد از ۱۰ ساعت کمتر از ۷۰ % بود.
آنالیز سنتیکی اهمیت تراوش از طریق ذره را در رهایش کنترل شده دارو نشان می دهد.

9. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs
گروه وی آی ناپاروکسین را درMg-Al-LDHs لایه سازی کرده و خصلت گرمایی و پتانسیل ذخیره سازی آن را، بررسی کردند.

10. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
دارو با روشهای تبادل یون یا ترسیب در بین لایه هیدروکسید قرار می گیرد.
LDHs به عنوان ناقلهای معدنی محلول برای ژنها، DNA و دارو عمل می کنند.
LDHs هدفدار تهیه شده و کاربردهای وسیعی در اهداف کاتالیتیکی و بیوفارماکوتیکال دارند.

11. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
از دیدگاه فارماکوتیکال توجه زیادی بهLDH ها شده و آنها به عنوان عاملهای ضد اسید در فرمولهای تجاری کاربرد دارند.
هیبریدهای LDH با داروهای ضدالتهاب، آنتی بیوتیک، ضد فشارخون و ضد سرطان، به عنوان وسیله ای با ویژگی...
رهایش کنترل شده دارو از طریق موضعی، روده ای یا از طریق تزریق درون رگی یا ماهیچه ای مورد بررسی قرار گرفته است.

12. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
مکانیسم رهاسازی:
از طریق تعویض یون در محیط اصلی رخ می دهد.
با انحلال در محیط اسیدی رخ می دهد.

13. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
LDH، می تواند از میان غشاء مخاطی روده گذشته و وارد جریان خون شود.
سپس هیبرید بدون مزاحمت برهمکنش های تدافعی الکتروستاتیکی که می تواند برای مولکول آنیونی تنها، ایجاد شود...
با عبور از غشاء سلولی با بار منفی، وارد سلول می شود.

14. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
درون سلول، LDH توسط لیزوزومها، تخریب شده و رهاسازی رخ می دهد.
مواد تشکیل دهنده LDH در محیط اسیدی ناپایدارند.
بنابراین LDH برای مدت طولانی نمی توانند در معده دوام داشته باشد.

15. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
پوشش مناسب و رهاسازی آهسته دارو به درون روده کوچک می تواند موجب تحویل موثر به درون سلولها شود.
در مسیر روده ای به علت اسیدی بودن سیال معده (۲/۱ pH)، تخریب LDH حیاتی است و استفاده از پوششی برای دست یابی به رهایش کنترل شده در روده لازم است.

16. نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
انحلالLDH در لیزوزوم با (۷/۴-0/۵ pH ) مکانیسم رهاسازی در روش تزریق، برای تحویل درون سلولی DNA و داروهای ضدسرطان است.
لذا تخریبLDH فاکتوری کلیدی در بهینه کردن عملکرد آن در سرعت رهاسازی و انحلال پذیری، به عنوان ابزار دارورسانی تلقی می شود.

17. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
منجر به قرارگیری دارو بین صفحات میزبان می شود.
LDH خاصیت ضد اسیدی و ضد پپسینی داشته و قادر است برای پذیرش مولکولهای جدید به ابعادی بیش از Å ۲۰، متورم شود.

18. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
محصولات ضداسیدی انحصاری مثل...
TALCIDTM وALTACITETM
حاویLDH، [Mg6Al2(OH)16]CO3 هستند.

19. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
دیکلوفناک (Diclofenac(DIC))
ایبوبروفن
۲- پروپیل پنتانوئیک اسید
ناپروکسن
۴- بی فنیل استیک اسید
جم فیبروزیل
تولفنامیک اسید

20. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
تعدادی از عاملهای ضدالتهابی قلبی عروقی که کربوکسیلیک اسید یا مشتقات آن هستند نیز...
می توانند به منظور رهاسازی کنترل شده، در LDH لایه سازی شوند.

21. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
علاوه بر وجود پتانسیلLDH در دارورسانی به بدن، با انتخاب یونهای فلزی در لایه های میزبان (LDH)...
امکان کنترل مکان رهاسازی و پروفایل فارماکوسنتیک نیز وجود خواهد داشت.
پایداری درpH نیز با انتخاب لایه های فلزی، که از برهمکنشهای مولکولی ممانعت می کنند، قابل کنترل است.

22. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
میان لایه سازی کردن در هیدروتالسیت (hydrotalcite(HTlc) رهاسازی DIC را تغییر می دهد.
ناحیه درون لایه ای این ماتریکس می تواند میکرو رگی در نظرگرفته شود که دارو در آن ذخیره شده و توسط مراحل حذف لایه ها در نتیجه یونهای موجود در روده کوچک، رها می شود.

23. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
رهاسازیDIC به تراوش از میان ذره بستگی دارد و نه به غلظت دارو.
مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دارو با از بین رفتن لایه سازها، رها شده و با یونهای موجود در محیط تعویض می شود.
در pH ۵/۷، رهایش دارو از HTIc-DIC آهسته تر از رهایش از مخلوط فیزیکی است و بعد از ۹ ساعت کامل می شود.

24. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH
شمایی از موقعیت های ممکن برای سالی سیلات و ناپاروکسین در فضای بین لایه ای Mg Al هیدروتالسیت و دیگر دارو ها :

25. دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH ها
آنالیزهای سنتیکی نشان دهنده اهمیت نفوذ از ذرات در سرعت رهاسازی کنترل شده دارو است.
درنتیجه میان لایه سازی معکوس تعدادی از عاملهای ضد التهابی قلبی عروقی در LDH، می تواند منجر به سیستم دارورسان قابل تنظیم جدید شود.

26. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDHها
مشتقات فولیک اسید (فولیک اسید ومتوترکسات methotrexate(MTX))، با روش تعویض یون با LDH هیبرید شدند.
MTX در درمان سرطان های مختلف رایج است.
از معایب آن نیمه عمر بسیار کوتاه در پلاسما است.
لذا با تجویز دوزهای زیاد همراه است.
تجویز دوزهای زیاد منجر به ایجاد مقاومتهای دارویی و سمیت در سلولهای طبیعی در حال تکثیر می شود.

27. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDHها
میان لایه سازی MTX درون LDH، MTX را از تخریب در حین انتقال محافظت می کند.
احتمالاًLDH نفوذپذیری MTX از طریق سد سلولی را تحت تاثیر قرار می دهد.
تفرق پرتو X و آنالیزهای طیف سنجی نشان دهنده قرارگیری مولکولها درون لایه داخلی هیدروکسیدی است.

28. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDHها
تست جذب سلولی از هیبرید MTX-LDH در...
فیبروبلاست (تاندون انسان) و سلول SaOS-2 (اوستئوسارکوما، انسان)، انجام شد.
تکثیر اولیه سلولSaOS-2 نسبت به MTX تنها، به شدت توسط هیبرید MTX-LDH سرکوب می شود.
بنابراین LDH به عنوان ماتریکس زیست سازگار تحویل دارو عمل می کند و بازده تحویل را به طور عمده افزایش می دهد.

29. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDH
داروی دیگر، کامپتوسین است.
(Camptothecin(CPT))، کامپتوتسین، یکی از بازدارنده های توپوایزومراز I (آنزیم درگیر در تکثیر DNA)، در معالجه برخی از انواع سرطانها، مورد بررسی قرار گرفت.
CPT ایندول الکالئیدی پنج حلقه ای با حلقه ای انتهایی است.

30. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDH
CPT به سرعت در محیط اسیدی (۵pH<)، به لاکتون و در (۸pH<) به فرم کربوکسیلات تبدیل می شود.
برای فعال شدن CPT می بایست فرم لاکتونی غالب شود.
فرم فعال، تنها کمی در آب محلول است.
حلالیت کم منجر به پراکندگی ضعیف در محلولهای فیزیولوژی شده و مشکلاتی را در کارایی دوزهای تحویلی ایجاد می کند.

31. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDH
بررسی ها، شیوه های تحویلی جدیدی را برای داروهای غیریونی نامحلول نظیر CPT، شرح می دهند.
دارو درون مایسل بارگیری شده و سپس درون فضای نانومتری LDH لایه سازی می شود.

32. دارو درمانی سرطان با استفاده از LDH
این کمپلکس ویژگیهای سمیتی مشابهی با داروی آزاد ایجاد می کند.
اما نانوهیبریدها در مدلهای دوزهای کنترل شده هستند.
لذا پراکندگی کمپلکس در آب، به خوبی انجام می شود.
افزایش۳ برابری انحلال پذیری درمقایسه با داروی آزاد ملاحظه می شود.
با توجه به خصوصیات زیر این هیبریدها برای تحویل ویژه داروهای غیریونی با انحلال پذیری ضعیف، مورد استفاده قرار می گیرند:
توانایی اتصال به بیومولکولهای هدف
سطح خارجی هیبرید
پتانسیل رهاسازی کنترل شده

33. انتقال کاپتوپریل با LDH
کاپتوپریل(captopril (Cpl))، بازدارنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین است.
Cpl برای پرفشاری خون استفاده می شود.
این دارو به عنوان مدل انتخاب و درون Mg-Al-LDHs با موفقیت لایه سازی شد.
شمایی از ساختار سوپرا مولکولیcpl- LDH :

34. انتقال کاپتوپریل با LDH
ویژگی دارو با افزودن ترکیبات میان لایه ای به نمونه شبیه سازی شده مایع روده ای و روده ای – معده ای، در آزمایشگاه بررسی شد.
پروفایل رهاسازی cpl-LDHs، در محلولی با ۴۵/۷ و60/۴pH:

35. انتقال کاپتوپریل با LDH
رهاسازی دارو در60/۴ pH، در ۱ دقیقه اول خیلی سریع است.
این حالت احتمالاً به دلیل انحلال جزئی لایه LDH در محلول اسیدی ضعیف است.
در ۴۵/۷pH، رهاسازی cpl-LDHs، آهسته است.
بعد از گذشت ۱، ۱۰ و۱۴۰ دقیقه درصد رهاسازی به ترتیب، ۸/۱۲%، ۴/۴۷ %، ۴/۹۲ % خواهد بود.
رهایش انفجاری در آغاز تست، اتفاق نیافتاد.
رهاسازی دارو از سیستم دارو-LDH هم می تواند با انحلال ذرات LDH و یا از طریق تراوش دارو از میان LDH کنترل شود.

36. انتقال فن بوفن با LDH Fenbufen، دارویی غیراستروئیدی و ضد التهابی است.
استفاده از این دارو به دلیل وجود اثرات جانبی بر معده- روده و سیستم قلبی عروقی، محدود است.
انتظار می رود که رهایش کنترل شده بتواند این اثرات ناخوشایند را کاهش دهد.

37. انتقال فن بوفن با LDH
حضور گروه کربوکسیلات، قرارگیری فن بوفن در LDH را آسان می کند.
داروی میان لایه سازی شده درLDH پوشیده شده با پلیمر Eudragit، در شرایط آزمایشگاهی، رهاسازی آهسته دارد.
تنها ۶۷ % دارو بعد از ۵ساعت در ۴/۷ pH، آزاد می شود

38. سودمندهای مهم LDHs: اجتناب از اثرات جانبی دارو و بهبود پایداری ویتامینها
جاذبهای آلی پرتوUV (مورد استفاده در محصولات حفاظت از پرتوخورشید) با جذب پوستی در غلظتهای بالای مصرف، مشکلاتی را برای سلامتی ایجاد می کنند.
این مشکل می تواند با لایه سازی جاذب پرتو UV در نانوفضاهای LDH، برطرف شود.

39. سودمندهای مهم LDHs: اجتناب از اثرات جانبی دارو و بهبود پایداری ویتامینها
داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی مورد استفاده در معالجات روماتیسمی، اثرات جانبی مثل ایجاد زخم معده–اثنی عشر ایجاد می کنند.
لایه سازی اندومتاسین با LDHها آسیب های گوارشی را کاهش می دهد.

40. سودمندهای مهم LDHs: اجتناب از اثرات جانبی دارو و بهبود پایداری ویتامینها
ویتامینها، (رتینوئیک اسید (ویتامینA)، آسکوربیک اسید (ویتامینC) و توکوفرول (ویتامینE)) که خیلی به نور، دما، اکسیژن و.. حساس اند...
با لایه سازی شدن در LDH ها پایدار خواهند ماند.

41. بحث و نتیجه گیری
هیبریداسیون دارو یا بیومولکول با LDH موجب راندمان قابل توجهی در انتقال و پایداری آنها می شود.
بنابراین هیبریدهای LDH می توانند به عنوان ذخیره کننده و حامل مفیدی برای ژن، دارو و سایر مولکولها باشند.
LDH به بسیاری از بیماریها اجازه ردیابی، تشخیص و معالجه در کمترین روشهای تهاجمی را می دهد.
LDH می تواند امیدهای زیادی را ارتقاء سلامتی و زندگی طولانی مدت، ایجاد کند.

42. بحث و نتیجه گیری
در صفحه های گذشته ضمن شناخت LDH به موارد زیر پرداخته شد:
میان لایه سازی دارو
ورود هیبرید دارو-LDH به بدن
حمل دارو
چند داروی حمل شده با LDH