1. Lactate – a signal coordinating cell and systemic function
به نام خدا
Lactate – a signal coordinating cell and systemic function
Review Article
Journal of Experimental Biology 208, (2005)
لاکتات – سیگنالی که عملکرد سلولی و سیستمی را کنترل می کند
دکتر عباسعلی گائینی
رعنا فیاض میلانی

2. مقدمه صحبت از مسائلی چون واماندگی یا خستگی در ارتباط با فعالیت بدنی؛
تداعی لاکتات یا اسید لاکتیک به عنوان علت اصلی
تصور عموم : لاکتات به عنوان یک محصول نهایی زاید طی فعالیت ورزشی
این تصور سابقه ای 200 ساله داشته است
تحقیقات یک قرن اخیر به وضوح نشان داده اند:
لاکتات در عضله و خون طی فعالیت ورزشی فزاینده تجمع می یابد
لاکتات خون و عضله پس از فعالیت ورزشی وامانده ساز در بالاترین مقدار قرار دارد

3. فرمول الگوی سنتی لاکتات- فعالیت ورزشی شدید, کمبود اکسیژن و خستگی
شناسایی
نسبت غلظت لاکتات در عضلات وامانده حیوانات با فعالیت عضله
اسید لاکتیک در پاسخ به انقباض عضلانی در عدم حضور اکسیژن ظاهر می شود
بدنبال انقباض عضلانی زمانیکه اکسیژن حضور داشته باشد لاکتات ناپدید می شود
یک مطالعه مروری تاریخی : ( ابن محققان جایزه نوبل را دریافت کردند)
شناسایی و نامگذاری ”چرخه اسید لاکتیک“ (تبدیل گلیکوژن به اسیدلاکتیک و برعکس)
و شناسایی دو مسیر مجزای تولید انرژی برای انقباض عضلانی (هوازی و بی هوازی)
افزایش اسید لاکتیک در شروع فعالیت ورزشی, نتیجه مستقیم کمبود اکسیژن مدل وام اکسیژن
این تحقیقات زمینه ای شدند تا در 20 سال بعدی تحقیقات به دنبال اثبات لاکتات به عنوان علت خستگی بپردازند
در این میان تنها تحقیق کری در سال 1933 نشان داد لاکتات می تواند در کبد دوباره به گلوکز تبدیل شود
پذیرش آستانه بی هوازی
این آستانه به عنوان یک نقطه چرخش مطرح شد که در آن سیستم بی هوازی به عنوان منبع اصلی
تامین انرژی محسوب می شود و به همراه آن غلظت لاکتات بالا می رود

4. بنابراین, آیا لاکتات تنها یک محصول بی هوازی است ؟
در سالهای محققان به این سوال پرداختند که آیا لاکتات تنها یک محصول زاید است؟
با استفاده از روشهای طیف سنجی مغناطیس و اشباع میوگلوبین
بررسی اینکه آیا لاکتات تولید شده در فعالیت ورزشی فزاینده تا واماندگی در اثر هیپوکسی عضلانی
است؟
نتیجه: تولید لاکتات و هیپوکسی ارتباطی ندارند
نتایج تحقیقات بعدی :
- لاکتات تنها در شرایط هیپوکسی یا آنوکسی تولید نمی شود
- لاکتات را می توان به عنوان یک بخش یکپارچه با سیستم انرژی محسوب کرد, نه یک محصول زاید

5. یک متابولیت در حال حرکت
تصور اولیه حرکت لاکتات از سلول به درون خون از طریق انتشار ساده
پس از آن شناسایی پروتئینهای انتقال دهنده لاکتات و خانواده حامل مونوکربوکسیلات (MCTs)
MCTهای غالب در عضلات اسکلتی MCT1 وMCT4 و در کبد MCT2
MCT تسهیل برداشت لاکتات به درون سلول عضلانی برای متابولیسم اکسیداتیو
بیان هماهنگ با لاکتات دهیدروژناز نوع قلبی
تجمع بالا در تارهای نوع I
MCT مسئول خروج لاکتات از سلول
غالبا در تارهای نوع II (تولید کننده های اصلی لاکتات)
در سال قبل از شناسایی MCTs ؛ ارائه فرضیه شاتل لاکتات توسط بروکس که بیان می کند:
” لاکتات می تواند از جایگاه تولیدی خود(سیتوزول) به سلولهای مجاور و بافتهای دیگرمنتقل شود ”

6. The processes involved in the lactate shuttle hypothesis
ورود گلوکز به سلول و تبدیل به پیروات
ورود پیروات به میتوکندری
ورود به چرخه اسید تری کربوکسیلیک
تشکیل لاکتات از طریق واکنش LDH
خروج از سیتوزول از طریق MCT
پیشنهاد وجود mLDH
برای تشکیل سیستم شاتل درون سلولی

7. بنظر می رسد بیان MCT سریعا در پاسخ به فعالیت عضلانی تنظیم می شود
و پس از یک دوره تمرین استقامتی
افزایش 121 درصدی MCT1 و 120 درصدی MCT4 , 2و 4 روز پس از 5-6 ساعت فعالیت ورزشی
در شدت 60 درصد VO2max در انسانها
2 ساعت فعالیت ورزشی (21 متر در دقیقه / شیب 15 درجه) در رت افزایش mRNA مربوط به
MCT1 و MCT4 , 2 تا 3 برابر (10 ساعت پس از فعالیت)
در برخی موارد این پروتئینها بصورت ناپایدار تنظیم مثبت شده اند و 24 ساعت پس از فعالیت به وضعیت
اولیه برگشته اند
محققان معتقدند خانواده MCT متعلق به یک گروه از ژنهای متابولیک هستند که سریعا به دنبال فعالیت ورزشی
فعال می شوند
ابن تولیدات ژنی (mRNA ) در مقادیر کوچکی وجود دارند , اما زمان فراخوانی آنها سریع است
سوال این است که آیا این فراخوانی سریع MCT ها به دنبال فعالیت ورزشی در عضله اسکلتی انسان تکرار
می شود ؟
قطع عصب رسانی و عدم فعالیت موجب کاهش بیان MCT می شوند.

8. این یافتها از این جهت اهمیت دارند که لاکتات را به عنوان یک متابولیت سیار معرفی می کنند که می تواند
در کمپارتمنتهای سلولی و تارهای عضلانی مجاور حرکت کند و از طریق جریان خون در بافتهای غیرفعال
توزیع شود
از اینرو, لاکتات این ظرفیت را دارد که به عنوان یک سیگنال متابولیکی در سطح سلولی, موضعی و کل بدن
عمل کند.
علاوه بر این, فراخوانی سریع MCT پس از انقباض عضلانی مکرر به این مفهوم است که مکانیزمهای
انتقال لاکتات می توانند سریعا با محرک فعالیت ورزشی سازگار شوند و این منجر به این مفهوم می شود
که لاکتات می تواند به عنوان یک سیگنال برای یک مرحله سریع انعطاف پذیر هموستاز سلول را حفظ کند.

9. لاکتات به عنوان علت یا نتیجه خستگی؟
مطالعات زیادی از ارتباط بین تجمع لاکتات و خستگی طی فعالیت ورزشی
تجمع لاکتات کاهش تولید نیرو از طریق کاهش حساسیت پمپ کلسیم
زمانی تصور می شد میزان رهایی لاکتات و یونهای هیدروژن یکسان است
بانگسبو در سال بین لاکتات و یونهای هیدروژن تولید شده ارتباطی وجود ندارد
رهایی پروتونها به مقدار زیادی از طریق مکانیزمهای دیگر غیر از
انتشار اسید لاکتیک طی فعالیت زیربیشینه صورت می گیرد
رهایی پروتونهای غیر وابسته به لاکتات حدود 75درصد کل انتشار پروتونها
طی یک وعده فعالیت ورزشی
سوال: لاکتات چه نقشی را طی انقباض عضلانی ایفا می کند؟

10. سال 2004 هیچ حمایت بیوشیمیایی وجود ندارد که نشان دهد تولید لاکتات تمامی اسیدوز درون سلولی
را ایجاد می کند
در واقع, تولید لاکتات آنرا کند کرده و شروع خستگی عضلانی را به تعویق می اندازد
اسیدوز ناشی از دیگر مراحل بیوشیمیایی از جمله تجزیه ATP و مراحل ابتدایی گلیکولیز
در سال 2001 (فرضیه حفاظت لاکتات نیلسون)
به نظر می رسد یونهای لاکتات اثر حفاظتی بر نیروی انقباضی داشته باشند
مطالعات نشان دادند:
در شدتهای بالای فعالیت ورزشی (لاکتات بین 15 و 25 میلی مول در لیتر) لاکتات در جهت
افزایش نیروی عضلانی عمل می کند و به مقابله با اثرات سرکوب کننده نیروی پتاسیم بالای خارج سلولی می پردازد
درحالیکه اثری بر پتانسیل غشاء یا کلسیم دردسترس عضله ندارد
این فرضیه اخیرا با پژوهشهای بعدی حمایت شده است
البته, اثبات فرضیه نیلسون در یک سیستم کامل در حال فعالیت مشکل است
ولی به نظر می رسد لاکتات می تواند شروع خستگی را از طریق حفظ تحریک پذیری عضله به تعویق بیاندازد و
این مسئله می تواند طی فعالیتهای فوق العاده شدید اتفاق بیافتد

11. فرضیه حکمران مرکزی (CNS) در ارتباط با خستگی ناشی از فعالیت
تنظیم توده عضلانی بکارگرفته شده طی فعالیت ورزشی از طریق بکارگیری بکارگیری مخازن نورونهای حرکتی
که نتیجه آن حفاظت از قلب در برابر ایسکمی طی فعالیت شدید است
لذا, آیا لاکتات می تواند نقش یک سیگنال محیطی را در CNS طی فعالیت ورزشی ایفا کند؟

12. لاکتات به عنوان یک سیگنال ؟
به نظر می رسد ما هنوز به طور کامل نقشهای لاکتات را نمی دانیم..
نقش لاکتات به عنوان یک سیگنال متابولیکی اولین بار توسط بروکس (2002) مطرح شد
او فرض کرد, لاکتات مانند یک هورمون کاذب عمل می کند
لاکتات قادر به تنظیم وضعیت ردوکس سلولی از طریق تبدیل به پیروات و اثر بر نسبتهای NAD/NADH
ترشح لاکتات در خون و اثر بر وضعیت ردوکس سلولهای دیگر
مطالعات ترمیم زخم؛
افزایش اسیدوز همراه با بازسازی زخم در نتیجه هیپوکسی موضعی بوده است
درحالیکه مطالعات نشان دادند, لاکتات می تواند به عنوان محرکی مشابه هیپوکسی عمل کند بدون اینکه هیچ
لطمه ای به مقادیر O2 وارد کند
لاکتات قادر است vscular endothelin growth factor (VEGF) را به نسبت مشابهی افزایش دهد و
در واقع لاکتات مانند یک محیط هایپوکسیک کاذب عمل می کند و حتی منجر به وازودیلاسیون می شود
پس لاکتات می تواند مانند سیگنالی در شروع فعالیت منجر به وازودیلاسیون در عضلات فعال و درنتیجه
خونرسانی بهتر شود

13. نقشی برای لاکتات در انتخاب سوخت ؟

14. The effect of artificially elevated lactate concentrations (lactate clamp)

15. لاکتات و درد
این تصور وجود دارد که لاکتات منجر به ایجاد درد طی فعالیت ورزشی می شود و این می تواند در اتمام فعالیت
موثر باشد
هیچ شاهد مستقیمی برای این مفهوم در پیشینه وجود ندارد
تزریق لاکتات هیچ اثر معکوسی بر درک تلاش در فعالیت ورزشی یا در آغاز حس درد در عضله نداشته است
(2002و2005)
شناسایی خانواده کانالهای یونی حساس به اسید (ASICs) در غشاء سلول عصبی (1998)
ASICs کانالهای سدیمی / سد شدن ورودی خارجی کانال توسط یونهای کلسیم /
اتصال H کاهش میل ترکیبی کلسیم رهایی کلسیم جریان سدیم
PH= میل ترکیبی کلسیم بالا باز شدن کانالهای اندک
PH= کانالها به میزان کافی باز می شوند
این کانالها می توانند حس درد ناشی از اسید لاکتیک را منتقل کنند ( اخیرا این نقش رد شده, کانالهای دیگری
تحت عنوان TRP )
نقش اصلی این کانالها احتمالا انتقال سیگنال لاکتات به سیستم عصبی است تا فشار فعالیت را نشان دهد و فعالیت
را قبل از آسیب عضله یا دیگر ارگانها تعدیل یا متوقف کند.

16. لاکتات به عنان سیگنال در شرایط in vivo – یک فرضیه عملی
در این سناریو, لاکتات در آغاز فعالیت ورزشی به حرکت در می آید.
طی انتقال به فعالیت ورزشی در ابتدا, یک افزایش تقریبا 2 برابری در لاکتات جریان خون
(تقریبا در 2-1 دقیقه لاکتات به 2-1 میلی مول در لیتر می رسد)
اثر تنظیمی لاکتات بر وازودیلاسیو ن عضلات فعال / ترشح کاتکولامینها / و افزایش تهویه
تحریک اکسیداسیون چربی و کربوهیدراتها
حرکت لاکتات از جایگاه تولیدی خود در سیتوزول
- به تارهای عضلانی مجاور تبدیل به پیروات ورود به چرخه TCA یا
- ورود به جریان خون در کبد تبدیل به گلوکز
(طی یک مرحله موثر سیگنال-به-سوخت)

17. رسیدن فعالیت ورزشی به محدوده متوسط تا شدید (85-65 درصد VO2max /لاکتات 10-2 میلی مول در لیتر)
پیشی گرفتن تولید لاکتات از ظرفیت برداشت سیستم انتقالی MCT ها
اثر یونهای لاکتات و هیدروژن بر عملکرد CPT کاهش اکسیداسیون چربی و انحراف به سمت
اکسیداسیون کزبوهیدراتها
در دسترس بودن O2 هنوز برای اکسیداسیون فسفریلاتیو کافی است, گرچه حضور لاکتات شرایطی را تحریک
می کند که بطور طبیعی ممکن است هیپوکسی تشخیص داده شود
تاثیر بر آنژیوژنز, مکانیزمهای دفاعی اکسیداتیو و سنتز کلاژن بهبود عملکرد عضله
لاکتات به عنوان یک scavenger در برابر رادیکالهای آزاد رها شده در خون
(با افزایش شدت فعالیت به خوبی این نقش را ایفا می کند)

18. نزدیک شدن فعالیت ورزشی به واماندگی ( لاکتات حدود 20-8 میلی مول در لیتر خون و در عضله بیشتر)
نزدیک شدن تامین ATP در عضله فعال به ظرفیت بیشینه خود و ایجاد یک کاهش تدریجی در PH سلولی و
سیستمی
لاکتات بالا کمک به کاهش مصرف گلوکز و گلیکوژنولیز و به حداقل رسیدن تخلیه این ذخایر
(اسیدوز عملکرد PFK را کاهش می دهد)
یونهای هیدروژن همراه با لاکتات منجر به بازشدن کانالهلی ASIC و سیگنال کردن پایان فعالیت
در این نقش لاکتات یک هدف دوگانه دارد :
اولا, ترشح آن نشان دهنده فشار وارد شده به عضله فعال است
ثانیا, غلظت بالای لاکتات درون سلولی بطور بالقوه می تواند به حالت یک عامل حفاظتی عمل کند
از اینرو, لاکتات می تواند در نقش یک سیگنال محیطی مکانیزمی ایجاد کند که بوسیله آن CNS در سطح عضلانی
به فشار فعالیت پی ببرد و فعالیت را به اتمام برساند

19. Potential roles for lactate signalling during exercise of increasing

20. End