1. Review AMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism CELL METABOLISM : JANUARY 2005 · VOL. 1 Dr: Gaeini By: Vakili

2. باور سنتي: مسير پروتئين كيناز وابسته به AMP (AMPK) اساسا بعنوان يك سنسور يا تنظيم كننده تعادل انرژي در سطح سلولي بررسي مي شود.
در 3 سال اخير: ظاهرا در پستانداران AMPK در تنظيم پايه اي تعادل انرژي در سطح كل بدن با پاسخ به سيگنالهاي تغذيه اي و هورموني در CNS و بافتهاي محيطي مشاركت مي كند . و دريافت و مصرف انرژي را تنظيم مي كند.

3. Structure and regulation of AMPK
AMPK جزء انتهايي از آبشار كينازها است كه بعنوان يك سنسور تامين كننده انرژي سلولي عمل مي كند و با افزايش جفت شدن AMP با كاهش ATP فعال مي شود.
AMP: ATP = شاخص خيلي حساس تري از وضعيت انرژي
AMPK بعنوان يك هتروترامري است كه از زير واحد كاتاليكي α و زيرواحد تنظيمي β و δ تشكيل مي شود. و هر زير واحد توسط چندين ژن كدگذاري مي شود.
در سلولهاي پستانداران AMPK بصورت آلوستريك كمپلكس را فعال مي كند.
در پستانداران ، AMP همچنين فعاليت AMPK را توسط تحريك فسفريلاسيون بخش كيناز در Critical threonine ersidue در حلقه فعال سازي تحريك مي كند.

4. اثر AMP بر هر دو واكنش فسفريلاسيون و دفسفريلاسيون ظاهرا به اتصال ليگاند به سوبسترا ، AMPK ، بستگي دارد نه به كيناز اول فرايند يا فسفاتازها.
اين حقيقت كه AMP ، AMPK را از طريق 3 فرايند فعال مي كند (نه يك فرايند) بدين معنا است كه سيستم دقيقا به تغييرات اندك در AMP سلولي حساس است.
هر سه اثر AMP بر سيستمهاي AMPK ( فعال سازي آلوستريك، فسفريلاسيون و مهار دفسفريلاسيون) مخالف غلظتهاي بالاي ATP است. بگونه اي كه سيستم ضرورتا تغييرات در نسبت AMP: ATP را كنترل مي كند.

5. What are the functions of the three subunits of the complex?
در انسان و رتها شواهدي مبني بر كاهش فعاليت AMPK تحت شرايط مقادير بالاي گليكوژن سلولي وجود دارد.

6. Activators of AMPK : Cellular stresses
سيستم AMPK با انواع مختلفي از استرسهاي سلولي كه منجر به كاهش ATP مي شوند، فعال مي شود. اين استرسها شامل سركوبگر هاي متابوليكي همچون تري كربوكسيليك اسيد ( آرسنيت)، زنجيره تنفسي (آنتي ميسين A ، آزيد) يا سنتز ATP ميتوكندريايي ( اليگوميسين)، و همچنين ان كوپلرهاي فسفريلاسيون اكسايشي همچون دنيتروفنول است.
AMPK همچنين تحت استرسهاي بيماري نظير نبود گلوكز، ايسكيمي، هيپوكسي، و استرس هايپراسموتيك فعال مي شود.
بغير از استرس هايپر اسموتيك ، همه موارد اشاره شده باعث افزايش نسبت AMP: ATP سلولي مي شود.

7. Exercise and contraction
استرسهاي پاتولوژيكي يا فارماكولوژيكي اشاره شده با توليد ATP تداخل ايجاد مي كند. اما استرس متابوليكي كه AMPK را تحت شرايط فيزيولوژيكي از طريق افزايش مصرف ATP فعال مي كند فعاليت ورزشي يا انقباض در عضله اسكلتي است.
ميزان فعاليت AMPK به شدت فعاليت ورزشي بستگي دارد و به نظر مي رسد كه با تغيير نسبت AMP:ATP و كراتين به فسفو كراتين ايجاد شود.

8. با وجود اين فعاليت ورزشي AMPK را نيز دركبد و بافت اديپوز فعال مي كند كه تا اندازه اي از رهايي ناشي از فعاليت ورزشي مولكولهايي نظير IL6 از عضله و از تغييرات سيستميك در دسترسي سوبسترا حاصل مي شود.
فعاليت AMPK در پاسخ به فعاليت ورزشي بطور كوتاه مدت مسيرهاي مصرف ATP را مهار كرده و متابوليسم كربوهيدرات و اسيد چربها را براي بازسازي مقادير ATP در عضله فعال مي كند.
AMPK همچنين نقشي را در پاسخ سازگاري عضله به تمرين استقامتي با تغيير سوخت عضله و بيان ژنهاي پاسخي فعاليت ورزشي ايفا مي كند.

9. افزايش فعاليت بدني خطر افزايش مقاومت به انسولين و ديابت نوع II را در انسانها كاهش مي دهد. و فعاليت AMPK ممكن است حداقل برخي از اثرات سودمند فعاليت ورزشي نظير
افزايش اكسيداسيون اسيدهاي چرب ،
افزايش بيوژنز ميتوكندريايي، و
برداشت احتمالي گلوكز
را توجيه كند.

10. Antidiabetic drugs داروهاي انتي ديابتيك :
بطور مستقيم AMPK را فعال مي كند.
كمپلكس I زنجيره تنفسي را مهار مي كند و باعث افزايش نسبت AMP:ATP سلولي مي شود.
باعث افزايش آديپونكتين و كاهش مقدار رسيستين پلاسمايي مي شود كه اثر غير مستقيمي بر فعاليت AMPK دارد.

11. Target proteins and pathways for the AMPK system - Role in systemic energy balance
افزايش فعاليت AMPK : مسيرهاي كاتابوليكي متناوب را فعال ميكند كه ATP را توليد مي كند.در حاليكه فرآيندهاي مصرف ATP بويژه مسيرهاي انابوليكي ( بيوسنتز) را
غير فعال مي كند
اين عمل از دو راه امكان پذير است:
1- فسفريلاسيون سريع و مستقيم انزيمهاي متابوليكي
2- از طريق اثرات خيلي طولاني مدت بر بيان ژن و پروتئين

12. هدف اين بخش تمركز بر نقش AMPK در تعادل انرژي كل بدن است
ديابت نوع II و مقاومت به انسولين
چاقي
عدم تعادل بين انرژي دريافتي و مصرفي
اخيرا AMPK در دريافت، مصرف و ذخيره انرژي نقش ايفا مي كند
3- متابوليسم
2- جريان سوبسترا
1- از طريق تنظيم ورود غذا

13. Activation of AMPK in many tissues switches off ATP-consuming processes while switching on catabolic processes that generate ATP.
*Insulin inhibits AMPK activation in ischemic heart and hypothalamus,
whereas it has no effect on AMPK in skeletal muscle or adipocytes.

15. AMPK mediates metabolic effects of adipokines
در دهه اخير: بافت آديپوز يك اندام درون ريز است و شمار زيادي از هورمونها، سيتوكين ها ، ليپيدها را ترشح مي كنند.
اين مولكولها تحت عنوان آديپوكيناز ناميده مي شوند و اكثر اعمال متابوليكي آنها توسط AMPK تنظيم مي شوند.
لپتين:
لپتين از آديپوزترشح مي شود و نقش محوري در تنظيم مصرف غذا، مصرف انرژي و وزن بدن دارند.

16. اثرات دوگانه فعال شدن AMPK

17. لپتين اكسيداسيون اسيد چربها را فعال مي كند و از تجمع چربي در بافتهاي ديگر جلوگيري مي كند.
لپتين بطور انتخابي فسفريلاسيون و فعال سازي زير واحد كاتاليكي α2 AMPK را در عضله اسكلتي تحريك مي كند.
اثر دو گانه لپتين :
1- فعال سازي سريع و اني AMPK توسط لپتين در سطح عضله
2- فعال سازي مداوم بعد از تزريق واحد لپتين كه لااقل 6 ساعت ادامه دارد
اين مسير از طريق محور هيپوتالاموس - سيستم عصبي سمپاتيك (SNS) و گيرنده هاي α ادرنرژيك در عضله تنظيم مي شود.
اثر مستقيم بواسطه افزايش مقدار AMP در عضله است در حاليكه دراثر غير مستقيم هيچ تغييري در غلظتهاي AMP عضله مشاهده نشده است. لذا اين اثر از فعال سازي upstream AMPK kinases يا مكانيسم جديد ديگر حاصل مي شود.

18. Signaling through α and β adrenergic receptors activates AMPK
گيرنده هاي α ادرنرژيك نيز ساير گيرنده هاي جفت شده با پروتئين G كه به اينوزيتول تري فسفات متصل مي شود، AMPK را در سلولهاي كشت داده شده عضله اسكلتي فعال مي كند.

19. Model for the stimulatory effect of AMPK on fatty-acid oxidation in muscle
suppress

20. Regulation of AMPK activity in the hypothalamus by hormonal and nutrient signals

21. گيرنده هاي α آدرنرژيك در عضله اثرات لپتين را از طريق هيپوتالاموس و سيستم عصبي سمپاتيك بر روي فعال سازي AMPK و اكسيداسيون اسيد چربها در عضله تنظيم مي كند.
تحريك مستقيم AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا و وزن بدن را افزايش مي دهد و اين دليل اثرات مثبت بر روي غذاي مصرفي بدنبال تغيير در AMPK هيپوتالاموسي است.
مهار فعاليت AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا و وزن بدن را كاهش مي دهد.
ولي مكانيسمي كه تغيير در AMPK هيپوتالاموسي مصرف غذا را تغيير مي دهد ناشناخته است.

22. Transgenic animal models

23. Upstream kinases in the AMPK cascade
شناخت كيناز ابتداي آبشار ( AMPKK) تا همين اواخر مبهم بوده است.

24. در ژن انساني بجاي اين 3 كيناز (CAMKK) سركوب كننده تومور LKB1
فعال شدن AMPK
در ژن انساني بجاي اين 3 كيناز (CAMKK) سركوب كننده تومور LKB1
Thr172 در زير واحد كاتاليكي α
3 كيناز Elm1,Pak1,Tos3
فسفريلاسيون Thr172 براي فعال سازي AMPK ضروري است
MO25 ، STRAD براي فعاليت كاتاليكي LKB1 نياز است.
به نظر مي رسد كه LKB1 نماينده غيرمحتمل براي AMPKK است
به لحاظ فيزيولوژيكي LKB1 كيناز معمول AMPK است. 7
اخيرا ثابت شده كه LKB1 بعنوان كيناز ابتدايي اصلي با فسفريله كردن باقيمانده Thr172 در AMPK عمل مي كند

25. Integration of AMPK and insulin signaling pathways and modulation of the risk for obesity and diabetes
Tyrosine phosphorylation & insulin signaling
Tumor suppressor:
Tuberous sclerosis complex
AMPK
TSC
IRS
Rheb GTP Rheb GDP P
تغيير در رونويسي و
تجزيه پروتئين
mTOR S6K1 P
Mitochondrial biogenesis
Energy expenditure
Insulin sensitivity
Obesity and Diabetes Risk
افزايش حساسيت انسوليني توسط AMPK با فراهم ساختن يك مكانيسم مولكولي

26. IRS AMPK TSC mTOR S6K1 Mitochondrial biogenesis Energy expenditure
Tyrosine phosphorylation & insulin signaling
PI3K, Akt
IRS
AMPK
TSC P
Rheb GTP Rheb GDP
mTOR
S6K1
Mitochondrial biogenesis
Energy expenditure
Insulin sensitivity
Obesity and Diabetes Risk

27. Glucose transport & FA oxidation
Leptin adiponectin
Tyrosine phosphorylation & insulin signaling
Exercise hypoxia
PI3K, Akt
IRS
AMPK
TSC P
Rheb GTP Rheb GDP
LKB1 AMPKK
mTOR
S6K1
Mitochondrial biogenesis
Energy expenditure
Glucose transport & FA oxidation
Insulin sensitivity
Obesity and Diabetes Risk

28. با تشكر از توجه تان