1. Likvorski biomarkeri u dijagnostici demencija
Neuropathology of Parkinson’s Disease with Dementia (CN)
1/16/ :19 PM
Likvorski biomarkeri u dijagnostici demencija
Goran Šimić, MD, PhD
Full Professor of Neuroscience and Anatomy Redoviti profesor neuroznanosti i anatomije
Department of Neuroscience, Croatian Institute for Brain Research
Zavod za neuroznanost, Hrvatski institut za istraživanje mozga
Medical School Zagreb
Medicinski fakultet Zagreb
Poslijediplomski tečaj SMU Praktičan pristup bolesniku s demencijom 7. lipnja 2013.
Hrvatska zaklada za znanost
Projekt br. 09/16 ( )
Croatian Science Foundation

2. Croatian Science Foundation project Projekt Hrvatske zaklade za znanost

3. Major issues in dementia syndrome Ključni problemi sindroma demencije
1. Similar clinical picture of dementia – many histologies /
Slična klinička slika
– različiti neuropatološki supstrati
2. Late th intervention is less efficient / kasna th intervencija nije učinkovita

4. Main goals of the project Glavni ciljevi projekta
1. To use/identify biomarkers suitable for better differentiation of the primary causes of dementia / pospješiti razlikovanje primarnih uzroka demencije pomoću za tu svrhu prikladnih bioloških biljega
2. To establish reliable early diagnosis (in the preclinical stage) of the disease by „pattern recognition” i.e. by using a combination of clinical/genetical/imaging/biomarker data uspostaviti što pouzdaniju ranu dijagnozu (po mogućnosti u pretkliničkom stadiju bolesti) uz pomoć kombinacije kliničkih/genetskih/slikovnih/bioloških podataka

5. Glavna pitanja / problemi povezani sa svim biološkim biljezima:
1 Patološka specifičnost
2 Rana dijagnostička osjetljivost
3 Korelacija s progresijom bolesti

6. Alzheimerova bolest – neuropsihološki profil
123
Alzheimerova bolest – neuropsihološki profil
Stupanj oštećenja
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

7. Frontotemporalna demencija (BV/PNFA/SD)
123
Stupanj oštećenja
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

8. Primarna progresivna afazija
123
Stupanj oštećenja
Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

9. PROGRESIVNA AMNEZIJA HIPOKAMPUS I ENTORINALNA MOŽDANA KORA ČEONI
PROGRESIVNO
PROPADANJE
IZVRŠNIH FUNKCIJA
PROGRESIVNA
VIDNO-
PROSTORNA
DISFUNKCIJA
PRIMARNA
PROGRESIVNA
AFAZIJA
PROGRESIVNA
AMNEZIJA
Klinički profil demencije
anatomsku raspodjelu
Rezultirajući deficiti odražavaju
promjena
HIPOKAMPUS I
ENTORINALNA
MOŽDANA KORA
ČEONI
REŽANJ
ČEONA I SLJEPOOČNA
MOŽDANA KORA OKO
LATERALNE BRAZDE
MOŽDANA KORA
PARIJETALNOG I
ZATILJNOG REŽNJA
Neuroanatomska raspodjela patoloških promjena
Vjerojatnost
predilekcije
FRONTO-
TEMPORALNA
DEMENCIJA
ŽARIŠNA
ATROFIJA
LEWYJEVA
BOLEST
ALZHEIMEROVA
BOLEST
Neuropatološka dijagnoza

10. HC MCI AD Atrofija (MRI) i hipometabolizam (FDG PET) HF i EC E 1993
123
Atrofija (MRI) i hipometabolizam (FDG PET) HF i EC HC
MCI AD
1993
1997
2003 E
90% točnost predviđanja konverzije MCI u AD 4 godine prije nastupa AD (NYU, 2003)
84% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 4 godine prije nastupa MCI (NYU, 2003)
76% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 7 godina prije nastupa MCI (Mosconi et al., Neurobiol. Aging, 2007)

11. Preliminary data /Preliminarni podaci N=126: 54 AD, 30 MCI, 9 VaD, 4 LBD, 11 FTD, 18HC

12. Preliminary data according to clinical dg Preliminarni podaci prema kliničkim dg

13. ROC analysis of preliminary data
AD vs CON
(Number of patients)
Cut-off
Sensitivity (%)
Specificity (%)
AUC
P-value
Specificity (if sensitivity ≥ 85%)
T-tau (102)
226,5 pg/ml
75,9
72,2
0,744
0,002*
55,6
Aβ (102)
309,75 pg/ml
90,7
44,4
0,661
0,042*
P-tau231 (36)
7,61 U/ml
76,5 80
0,824
0,031* 61
MCI vs AD
249,2 pg/ml
70,4
73,3
0,754
<0,001*
43,3
245,8 pg/ml
79,6
46,7
0,595
0,151
3,76 U/ml
88,2
64,3
0,811
0,003*

14. p-tau231
Vrijednosti p-tau231 markera iz likvora bile su statistički značajno više u skupini bolesnika s AD u odnosu na skupinu bolesnika s MCI (U=45; Z=-2,938; p=0,003), odnosno kontrolnu skupinu (U=15; Z=-2,155; p=0,031).
No, nije nađena statistički značajna razlika za p-tau231 između skupine bolesnika s MCI i kontrolne skupine (U=30; Z=-0,463; p=0,687).

15. 123 Likvorski biomarkeri u dijagnostici NDD 123 123 Bolest Ukupni tau
P-tau
Aβ1-42 AD ↑↑
↑↑↑ ↓↓
CJD
FTLD ↑
DLB
VaD ↓
Normalno starenje, PD, MDD, WKD

16. Glavni razlozi zašto je teško povećati točnost likvorskih
biomarkera u dijagnostici NDD:
1. jer je konverzija MCI u AD samo oko 9.6% godišnje (i to u specijaliziranim ustanovama), pa je potrebno dugo vrijeme praćenja (7-10 godina) da bi se točnost mogla povećati (Mitchell and Shiri-Feshki, Acta Psychiatr. Scand., 2009).
2. jer likvorski markeri bolje koreliraju s neuropatološkom nego s kliničkom dijagnozom, što dovodi do smanjenja točnosti navedenih markera od 14-17% (Toledo et al., Acta Neuropathol., 2012).
3. jer još uvijek nije provedena kritično neophodna standardizacija izlučnih vrijednosti („cut-off values”) pojedinih bioloških biljega u dijagnostici NDD. Da bi se standardizirale izlučne vrijednosti potreban je veliki broj uzoraka. U jednoj od najvećih studija bilo je uključeno 40 laboratorija, a za određivanje koncentracija biomarkera su korišteni kitovi triju različitih proizvođača (Innogenetics ELISA, INNO-BIA AlzBio3, Meso Scale Discovery). Izmjerene razine biomarkera u stratificiranim skupinama bolesnika bile su dramatično različite, a koeficijent varijacije je varirao od 13-36% (Mattsson N. et al., The Alzheimer’s Association external quality control program for cerebrospinal fluid biomarkers, Alzheimers Dement., 2011, 7, ).

17. Babić et al., 2013, u tisku

18. Thank you for your attention! Zahvaljujem na pažnji!

19. Collaborators / Suradnici na projektu
Neuropathology of Parkinson’s Disease with Dementia (CN)
1/16/ :19 PM
Collaborators / Suradnici na projektu
Hrvatska zaklada za znanost
Projekt br. 09/16 ( )
Matea Nikolac, Nela Pivac, Dorotea Mück Šeler, Gordana Nedić, Maja Mustapić, Mirjana Babić, Fran Borovečki, Dubravka Švob Štrac, Maja Jazvinšćak Jembrek, Sanja Hajnšek, Ratimir Petrović,
Svjetlana Kalanj Bognar, Željka Vukelić, Patrick R. Hof,
Milan Radoš, Ninoslav Mimica, Paola Presečki, Danira Bažadona, Nataša Jovanov Milošević, Gabrijela Stanić, Neven Henigsberg
Croatian Science Foundation