1. Избрани нежелани Лекарствени реакции и взаимодействия
Доц. д-р Делян Делев, дм

2. Според дефиницията на СЗО, утвърдена в Закон за лекарствените продукти в хуманитарната медицина (ДВ, бр. 10 от 2000г.)
Всеки отговор спрямо лекарство, който е вреден и не по предназначение, проявяващ се при дози, нормално използвани при човек за профилактика, диагностика и лечение на заболяването или за модифициране на физиологична функция

3. ВИДОВЕ нЛр (злпхм)
Неочаквана – не е посочена в кратката характеристика на продукта;
Подозирана – възможна причинно-следствена връзка с приеманото лекарство;
Сериозна – смъртен изход, заплаха за живота, хоспитализация, значителни трайни увреждания и др;
Комбинации от изброените.

4. Степента на сигурност за наличие на причинната връзка между НЛР и лекарството се определя като:
Сигурна – проявява се време зависимо след приложението на лекарството; отговаря на това, което е известно за лекарството; изчезва след спирането му; наблюдава се след повторно приложение.
Вероятна - появява се време зависимо след приложението на лекарството; отговаря на това, което е известно за лекарството; не може логично да бъде обяснена със съпътстващо заболяване.

5. Степента на сигурност за наличие на причинната връзка между НЛР и лекарството се определя като:
Възможна - появява се време зависимо след приложението на лекарството; отговаря на това, което е известно за лекарството; може логично да бъде обяснена със съпътстващо заболяване или терапия.
Условна - проявява се време зависимо след приложението на лекарството; не кореспондира с това, което е известно за лекарството; Не може да бъде обяснена със заболяване на пациента.
Съмнителна – Не може да бъде оценена поради отсъствието на посочените критерии

6. епидемиология
6,7% от хоспитализираните болни развиват НЛР, от които около случая сa фатални;
На 5то място като водеща причина за смърт;
Около 2 милиона годишно имат сериозни НЛР;
При пациенти на домашно лечение, наблюдавани от сестри НЛР са годишно.
Проучвания показват, че около 30-60% от НЛР са предотвратими.
За лечение на НЛР годишно се изразходват 13,6 млрд. долара

7. Честота на нлр
През последните 30 години до 5% от хоспитализациите са директен резултат от НЛР

8. Нежелано събитие
Всяко събитие, настъпило след прием на лекарство, чиято причинно-следствена връзка с медикамента не може да бъде установена
НЛР с ниска честота (1:1000) не могат да се индентифицират преди регистрацията;
Необходими са минимум 3000 болни (CI=95%);
Отложените НЛР остават „скрити“.

9. Минимален брой индивиди (CI=95%)
Очаквана честота
Брой необходими индивиди 1 2 3
1/100
300
480
650
1/200
600
960
1300
1/1000
3000
4800
6500
1/2000
6000
9600
13000
1/10000
30000
48000
65000
При липса на друга/други причини за НЛР;
Честотата следва разпределението на Поасон.

10. НЛР спрямо нови лекарсва
Рандомизирани клинични проучвания (фаза 1- 3) предоставят данни за ЕФИКАСНОСТ, т.е. „Дали лекарството работи?“;
Данни за съотношението полза/риск предоставят данни за ЕФЕКТИВНОСТ, т.е. „Дали терапевтичните ползи надхвърлят риска от увреждания (НЛР)?“;
След регистрацията (фаза 4) на лекарството, данни за НЛР се предоставят от т. нар. обсервационен епидемиологичен дизайн, провеждан след пускането на пазара.

11. А В С D E F Тип Характеристика Механизъм Пример
Предвидими, чести, усилен фармакологичен ефект
Дозозависими, предвидими
АSA и риск кървене В
Предвидими, променен фарм. ефект, рядко фатални
Не са зависими от дозата
Пеницилини – алергичен шок С
Хронични, свързани с дозата
Многократно приложение
Потискане на ХТ-ХФ-НБ ос от КС D
Свързани с времето, редки
Понякога са дозозависими
Тератогенност, канцерогенност E
Свързани със спирането на лечението, редки
След спиране на терапията
Синдром на отнемането (β-блокери) F
Дължат се на лекарствени взаимодействия
Зависи от механизма на взаимодейств.
Дигоксин и хинидин

12. Лекарствена зависимост Опиоиди, барбитурати, бензодиазепини
Състояние
Субстанция
Симптом / Причина
Лекарствена зависимост
Опиоиди, барбитурати, бензодиазепини
Толерантност, физическа и психическа зависимост, абстинентен синдром
Гастроинтестинални нарушения
НСПВЛ, кортикостероиди
Кървене, улцерации
Кардиоваскуларни инциденти
Селективни СОХ-2 инхибитори, неселективни Н1 антагонисти (astemizole)
Риск от тромбоемболия, елонгиран QT интервал, аритмия
Брадикардия, AV блок, аритмия
Digoxin
(-) дромотропен ефект,
(+) батмотропен ефект
Бъбречна недостатъчност
Гентамицин, Аmphothericin B
Креатининов клирънс ml/min
Глаукома
Кортикостероидсъдържащи колири, Atropin
Повишено вътреочно налягане
Окапване на косата
Противотуморни, цитостатици
Инхибиция на клетъчната пролиферация
Чернодробна недостатъчност
Paracetamol
Токсичен метаболит-
N-acetylbenzohynonimine

13. Клинично проявена НЛР след прием на лекарството
Време
Клинично проявена НЛР след прием на лекарството
Минути
Анафилаксия
Часове
Остра дисфония, гадене повръщане
Дни
Обриви по кожата, агранулоцитоза, неутропения
Седмици
Медикаментозен паркинсонизъм
Месеци
Апластична анемия
Години
Туморогенеза

14. Характеристика и препоръки
Тип
Характеристика и препоръки А
Контролирани изследвания при жени не показват риск за фетуса (но вероятността за увреда остава) В
Изследвания при животни не показват риск за фетуса, няма добре контролирани изследвания при хора С
Тератогенен и ембриотоксичен ефект при животни, няма изследвания при хора D
Положителни данни за фетален риск, но се използват при животозастрашаващи случаи, при които няма безопасна алтернатива Х
Изследванията при животни и хора показват наличие на фетални аномалии

15. НЛР, свързани с екскрецията в майчината кърма – опасни за кърмачето
Цитостатици;
Тетрациклини;
Бензодиазепини;
Сулфонамиди;
Кортикостероиди;
Радиоактивни лекарства (йод);
Полови хормони;
Метронидазол;
Ергоалкалоиди;
Хлорамфеникол;
Контрацептиви (орални);
Литиеви соли;
ОАДЛС;
АКЕ инхибитори;
Антикоагуланти;
Амфетамини;
Кофеин;
Опиоиди и др.
Теофилин;

16. Предразполагащи фактори за НЛР
От страна на болния
От страна на лекарството
Съпътстващи заболявания (бъбречни, чернодробни, сърдечни, ендокринни)
Възраст,
Генетичен терен и фамилни особености;
Ензимни системи (Р450);
Анамнеза за НЛР;
Пол;
Съпричастие на пациента;
Вредни навици;
Циркадни ритми
Терапевтичен индекс;
Дозов режим;
Брой лекарства, приемани от болния
Таргетни органи и системи:
Кръвотворна с-ма;
ЦНС;
Кожа (алергии);
Ендокринно-метаболитна;
ССС;
Гастроинтестинална;
Бъбреци, ППС;
Дихателна с-ма;
Сензорна

17. !!! Медикализация – Лекарства за всичко !!!
Тенденция за решаване на всички проблеми чрез медикаменти;
Ненужна лекарствена терапия, следователно и НЛР;
Непременно трансформиране на „срамежливостта“ в „социално-тревожно разтройство“
Трансформиране на ПМС в „ПМ дисфорично разтройство“
Моментна липса на оргазъм при жени в „женска сексуална дисфункция“
И съответното маркетиране на тези състояния от фирмите

18. Лекарствени взаимодействия
1. “Желани” – при тях се увеличава ефективността на медикаментозното лечение 2. ”Нежелани” – водещи до увеличаване на риска от възникване на нежелани лекарствени реакции

20. При комбинираното приложение на лекарствата се цели:
1. Усилване или удължане на лекарствения ефект, или промяна в лекарствения ефект; 2. Избягване или намаляване на НЛР и токсични ефекти на лекарствените средства. При монотерапия лекарствата се прилагат в по-високи дози; 3. Забавяне развитието на толерантност (резистентност) - напр. при лечението на туберкулоза; 4. Лечение на съпътстващи заболявания или на различни симптоми на основното заболяване.

21. Лекарствени комбинации - ефекти
Синергизъм или адитивен ефект на едно и повече лекарства;
Антагонизъм на едно или повече лекарства;
Увреждане на ефекта на едно или повече лекарства, или получаване на идиосинкратичен ефект.

22. Нежелани лекарствени взаимодействия се демонстрират клинично с:
1. Намаляване на фармакологичния ефект до степен неефективност на лечението;
2. Поява на токсични ефекти;
3. Поява на неочаквани ефекти.

23. Значение на Лекарствените взаимодействия
На лекарствените взаимодействия се дължат около 7% от НЛР.
Около 4% от смъртните случаи се дължат на НЛР и 1/3 от тези смъртни случаи са причинени от лекарствени взаимодействия.

24. свързване с плазмените белтъци над 70% (аспирин, сулфонамиди);
Фармакокинетични и фармакодинамични особености на лекарства, които водят до лекарствени взаимодействия:
свързване с плазмените белтъци над 70% (аспирин, сулфонамиди);
ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин);
ензимни инхибитори (метронидазол, хлорамфеникол, инхибитори на МАО, алопиринол);
повлияващи функцията на бъбреците или променящи реналния клирънс (диуретици, пробенецид).

25. Лекарства с висок риск от възникване на взаимодействия
Лекарства с концентрационно зависима токсичност
Лекарства със стръмна крива доза/ефект
Дигоксин, Литий, Аминогликозиди, Варфарин, Аценокумарол, цитотоксични лекарства
Верапамил, СУП, Леводопа
Лекарства с насищаем метаболизъм
Пациент-зависими терапевтични ефекти
Фенитоин, Теофилин
Имуносупресори, глюкокортикоиди, орални контрацептиви, антиепилептични, антиаритмични

26. Видове лекарствени взаимодействия
1. Сигурно предсказуеми, които се срещат при всички пациенти приемащи комбинацията от лекарства;
2. Предсказуеми, които се наблюдават при повечето пациенти;
3. Непредсказуеми, които се наблюдават само при определени пациенти;
4. Неизвестни, защото няма данни за изчисляване на предвиждането.

27. Лекарствените взаимодействия биват:
1. Фармацевтични, 2. Фармакокинетични и 3. Фармакодинамични.

28. Фармацевтични взаимодействия
Променена фармацевтична наличност на едно от приложените лекарства.
В една спринцовка НЕ СЕ ПОСТАВЯТ вит. В1, вит. В2 и вит. В12.
В една спринцовка НЕ СЕ ПОСТАВЯТ пеницилин и гентамицин.

29. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия
На ниво резорбция;
транспорт;
разпределение;
метаболизъм и/или екскреция.

30. На ниво лекарствена резорбция
Адсорбция или образуване на неразтворими, трудно резорбиращи се комплекси
Антиацидните средства адсорбират:
фенотиазиновите невролептици,
сулфонамиди,
дигиталисови гликозиди. E Ф Е К Т

31. На ниво лекарствена резорбция
Тетрациклините (комплексообразуватели) - не трябва да се комбинират с храни и лекарства, съдържащи калциеви йони, железни препарати
Холестирамин като йонообменна смола свързва кортикостероиди, дигиталисови гликозиди, аспирин, кумаринови антикоагуланти, нарушава резорбцията на мастноразтворимите витамини и холестерола.

32. Значението на степента на йонизация при лекарства слаби киселини и основи
Лекарствени средства, които променят рН на средата в храносмилателния тракт повлияват резорбцията на други лекарства.
Натриев хидрогенкарбонат - алкализира стомашното съдържимо, повишава степента на йонизация на лекарствата слаби киселини като салицилати, барбитурати и намалява резорбцията им.
Алкализиращите средства ще доведат по повишаване резорбцията на лекарства с основен характер като алкалоиди, фенотиазини, трициклични антидепресанти.

33. Лекарствата могат да забавят или ускорят моториката в стомашно чревния тракт - В резултат на това се променя степента на резорбция на някои лекарства
Повишаване токсичността на перорално въведените сърдечни гликозиди при едновременно приемане с атропин и бусколизин.
Очистителните средства намаляват резорбцията на някои водно и мастно разтворими витамини.

34. Някои лекарства могат да се конкурират за едни и същи специализирани транспортни механизми в чревната стена и по такъв начин да изменят резорбцията на други лекарства
Антибиотици и антиметаболити потискат ентералната резорбция на допегит и леводопа;
Тетрациклини и перорални антикоагуланти потискат резорбцията на глюкоза;
Фенитоинът и другите антиконвулсанти влошават чревната резорбция на фолиевата киселина.

35. Взаимодействие на лекарствата на метаболитно ниво в чревната стена
При комбиниране на аскорбинова киселина и катехоламините.
Витамин С намалява сулфатното свързване в чревната лигавица на адреналина и допамина и повишава плазмените им нива.

36. По-рядко лекарствено взаимодействие може да се прояви на нивото на подкожна или мускулна резорбция
Адреналин и норадреналин в комбинираните продукти за локална анестезия намаляват резорбцията на местния анестетик поради вазоконтстрикцията, местно анестезиращият ефект се удължава, а общата токсичност на препарата се намалява.
Диабетици, пушачи се нуждаят от 15-30% по-високи дози инсулин поради забавянето на резорбцията му при подкожно инжектиране поради вазоконстрикцията, предизвикана от никотина.

37. На ниво свързване с плазмените белтъци и разпределение в организма
Голям брой лекарства (предимно такива с неполярен характер) са свързани в % с плазмените протеини.
Клинично значение при лекарствените взаимодействия има високият процент на свързване с плазмените белтъци и афинитета към белтъците.

38. Степен на свързване с белтъците в %
Лекарство
Степен на свързване с белтъците в %
Ибупрофен, диазепам
Индометацин, фуроземид, бупивакаин
Фенитоин, нитразепам, пропранолол, хинидин

39. Комбинирано приемане на перорални сулфанил- урейни антидиабетни средства със сулфонамиди и салицилати;
Салицилати и сулфонамиди могат да изместят билирубина от неговия комплекс с плазмените протеини.
Калциевите и хлорни йони намаляват свързването на хинидина с албумините.
Йодни препарати мобилизират оловото от костните депа и могат да доведат до изостряне на хронична оловна интоксикация.

40. Р-гликопротеинът (P-GP) принадлежи към семейството на АТФ -свързваща касета (ATP binding cassette) транспортери и обикновено се счита за най-важния от тях.
Ограничава излагането на човешкото тяло към ксенобиотици и токсини.
Хепатобилиарна и уринна екскреция на лекарствата, резорбция в тънкото черво и ефлукс на лекарства от мозъка чрез мозъчните ендотелни клетки на plexus choroideus.
Важен фармакологичен аспект на тези транспортери е извеждането на лекарсва от тъканите, с оглед на множествената лекарствена резистентност (MDR).

41. P-GP индуцирана MDR е например неуспешната химиотерапия с различни класове на цитотоксични агенти (антрациклини, винка алкалоиди, епиподофилотоксини и таксани). Устойчивостта към цитотоксичните агенти се развива по време на лечението.

42. Loperamide
p-GP
Дихателна депресия
(-)
Verapamil

43. Р-гликопротеин
Субстрати – колхицин, дигоксин, фексофенадин, индинавир, паклитаксел, топотекан, винкристин;
Индуктори – рифампицин, жълт кантарион;
Инхибитори – Циклоспорин А, еритромицин, итраконазол, кетоконазол, хинидин, ритонавир, верапамил и др.

44. Лекарствени взаимодействия на ниво метаболизъм
Лекарства, повлияващи активността на ЛМЕ
Ензимни индуктори - над 200 лекарства и голям брой химични съединения (фенобарбитал, фенитоин, бензодиазепини, антихистаминови средства, рифампицин, стероидни хормони, тестостерон, кортикостероиди, анаболни стероиди, хормонални контрацептиви, никотин, алкохол, инсектициди).
Ензимни инхибитори: хлорамфеникол, морфин, лидол, инхибитори на протонната помпа.

45. цитохром P450 е Отговорен за метаболизма на:
Повечето калциеви антагонисти; Повечето бензодиазепини; Повечето протеазни инхибитори; Повечето статини; Повечето антихистамини без седативно действие ; Циклоспорин.

47. Цитохром Р450 2С19
Не се открива в 30% от азиатското и 5% от кавказкото население;
Метаболизира Diazepam, Phenytoin, Omeprazole;
Инхибира се от Ketoconazole, Isoniazid, Omeprazole

48. Цитохром Р450 1A2 Индуцира се от тютюнопушене
Индуцира се от тютюнопушене
Метаболизира Тheophylline, Imipramine, Propranolol, Clozapine
Инхибира се от Fluvoxamine, Cimetidine, повечето флуорирани хинолони

49. Цитохром Р450 2D6
Не се открива при 7% от кавказката и 1-2% от световната популация;
Повишен активност при 30% от населението на източна Африка;
Метаболизира Codeine, бета блокери, трициклични антидепресанти;
Инхибира се от: Fluoxetine, haloperidol, parocetine, quinidine.

50. Цитохром Р450 3A инхибитори / индуктори
Carbamazepine;
Rifampin;
Rifabutin;
Ritonavir;
Жълт кантарион
Ketoconazole,
Itraconazole,
Fluconazole;
Cimetidine,
Clarithromycin,
Erythromycin;
Сок от грейпфрут

51. Лекарствени взаимодействия на ниво бъбречна екскреция
Промяна в киселинността на урината от храни и лекарства може да промени степента на йонизация;
Алкализирането на урината от антиацидни средства, растителна храна повишава степента на йонизация на слаби киселини (барбитурати, фенитоин, пеницилини, цефалоспорини) и повишава екскрецията им.

52. Лекарствени взаимодействия на ниво бъбречна екскреция
Основно лекарство
Второ лекарство
Мех. на взаимодей-ствие
Клинични прояви
Фуроземид
Индометацин
Потискане на тубулна секреция и намаляване на гломерулна филтрация
Отслабен диуретичен отговор
Ацетилсали-цилова киселина
Конкуренция за тубулния транспорт
Аминогли-козиди
Намален ренален клирънс
Риск от нефро- и ототоксично- ст

53. Хинидин
Дигоксин
Изместване на дигоксина от плазмените белтъци и потискане на тубулната му секреция
Повишени плазмени нива на дигоксина и риск от токсичност
Калциеви соли
Литиеви соли
Конкуренция за тубулна реабсорбция
Повишена загуба на калций от костите
Тетрациклини
Антиацидни, тиазидни диуретици
Алкализиране на урината
Повишена ефективност и токсичност на второто лекарство

54. Фармакодинамични взаимодействия
Наблюдават се когато едно лекарство променя чувствителността или отговора на тъканите към друго лекарство.
Лекарствата могат да имат антагонистични или адитивни фармакологични ефекти.

55. Антагонистичните ефекти между две лекарства не са лесни за отбелязване
Напр. Хипергликемичното действие на тиазидните диуретици може да противодейства на понижаване на кръвната глюкоза от инсулина или орално противодиабетично средство и това води до необходимост от корекция на дозата.

56. Адитивни лекарствени взаимодействия
Адитивните ефекти могат да се наблюдават например при използване на два потискащи ЦНС препарата.
Това води до повишена седация и умора.

57. Едновременното използване на две или повече лекарства с антихолинергична активност напр. хлорпромазин, антипаркинсоново лекарство и/ или амитриптилин най-често дава като резултат:
Сухост в устата (ксеростомия);
Мидриаза;
Хиперпирексия при пациенти във влажно и топло помещение;
При възрастни пациенти може да се получи атропиноподобен делириум.

58. Едновременното прилагане на верапамил и пропранолол води до силно проявен отрицателен хроно- и дромотропен ефект и повишава риска от развитие на сърдечна недостатъчност.

59. Комбинирана лекарствена терапия
С комбинираната лекарствена терапия се цели да увеличена ефективност от лечението и да се намали риска от развитие на нежелани лекарствени реакции.

60. Сравняване на готови форми и свободно комбиниране
Готови форми
Свободно комбиниране
Осигурена бионаличност на съставките, няма фармацевтични взаимодействия
Индивидуален дозов режим за отделните съставки
По-добро участие на болния в лечението
По-лесно ограничаване на нежеланите реакции
По-точно дозиране
По-евтини

61. Не трябва да се комбинират:
Лекарствени продукти с различна продължителност на действие. Например аналгин (време на полуелиминиране 3 часа), фенобарбитал – над 40 часа.
В комбинациите не трябва да се използват ензимни индуктори като фенобарбитал.
Не трябва да се комбинират лекарства с етиологично и симптоматично действие. напр. антибиотик с антипиретик и противокашлично средство.
Лекарствени средства с малка терапевтична ширина. Напр. комбинации със сърдечни гликозиди.

62. Целесъобразни лекарствени комбинации:
Бисептол (Сулфометоксазол и триметоприм);
Паракофдал (Парацетамол и кодеин);
Аугментин (амоксицилин и клавуланова к-на);
Контрацептиви (естроген и гестаген);