1. Osnovni pojmovi i uporaba u medicini
Nuklearna magnetska
rezonancija
Osnovni pojmovi i uporaba u medicini
IV. godina medicina
veljača , J.Brnjas-Kraljević

2. 6 October 2003 The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award The Nobel Prize in Physiology or Medicine for jointly to Paul C Lauterbur and Peter Mansfield for their discoveries concerning "magnetic resonance imaging"
Paul Lauterbur (born 1929), Urbana, Illinois, USA, discovered the possibility to create a two-dimensional picture by introducing gradients in the magnetic field. By analysis of the characteristics of the emitted radio waves, he could determine their origin. This made it possible to build up two-dimensional pictures of structures that could not be visualized with other methods.
Peter Mansfield (born 1933), Nottingham, England, further developed the utilization of gradients in the magnetic field. He showed how the signals could be mathematically analyzed, which made it possible to develop a useful imaging technique. Mansfield also showed how extremely fast imaging could be achievable. This became technically possible within medicine a decade later.

3. Rječnik pojmova magnetsko polje – jakost polja – tesla (T)
Zemljino magnetsko polje <70 T - u medicini 0,5 – 2,5 T
homogeno – jednaka jakost u svim točkama prostora
stalno – vremenski nepromjenljiva jakost u točki polja
radiofrekventno – frekvencija pravilne promjene jakosti magnetskog polja, u medicini 100 kHz – 10 GHz
gradijent polja – pravilna promjena jakosti polja po linearnoj dimenziji prostora- (T/m) – u medicini bolje što je strmiji –
do 30 mT/m (0,3 mT/cm)

4. puls – mjeri energiju koja je predana sistemu - vremensko trajanje magnetskog polja koje predaje energiju sistemu spinova
spin jezgre – osnovno svojstvo čestice tvari - opisuje magnetska svojstva jezgre s neparnim brojem nukleona, u medicini jezgre sa spinskim brojem ½
magnetski moment – fizikalna veličina kojom mjerimo magnetska svojstva jezgara sa spinom, temelj pojave NMR
rezonancija – proces maksimalnog prijenosa energije između dva sistema – opisan karaktrističnom frekvencijom
relaksacija – procesi kojima se uzbuđeni sistem nakon prestanka uzbude vraća u osnovno energijsko stanje – opisan karakterističnim vremenom

5. Magnetska Rezonancija
mjere se magnetska svojstva atomskih jezgara u uzorku koji je u vanjskom magnetskom polju
- kontrolirano se mijenja stanje sistema
- rezonancijska apsorpcija
- prati se povratak sistema u ravnotežu
– relaksacijska emisija
u proučavanju struktura molekula - to je spektroskopijska metoda
u medicinskoj dijagnostici ili kao spektroskopija (MRS) ili
kao oslikavanje (MRI)

6. Povijest 1944. F.Bloch i E.Purcell – nuklearna magnetska rezonancija
1971. R. Damadian – razlikuje T1 i T2 u tumorima
1973. P.Lauterbur – prvi MRI
1975. R.Ernst – fazno i frekventno pročitavanje signala i prikaz Fourier
transformom – osnova svih MRI danas
1977. P.Lauterbur – neovisno R.Damadian – MRI cijelog tijela
P.Mansfield – metoda jeke (EPI) – 5 min/slika – danas 5 s/slika
1986. NMR mikroskopija – rezolucija 10 m u volumenu cm3
1987. EPI metodom – srčani ciklus u stvarnom vremenu
C.Dumoulin – angiografija - MRA - bez kontrastnog sredstva
1993. funkcionalni MRI
1995. spektroskopija in vivo
1998. kombinacija s drugim oslikavajućim metodama

7. Što je to NMR ?
Što je to MRI?
Što je to fMRI?
Što gledam, što vidim, što mjerim?
Kako mjerim?

8. heterogenog tkiva zanima me ovo mjerim stanice makromolekule i voda
volumen
heterogenog tkiva
ovo mjerim
vodene
molekule
molekula
vode
jezgra
vodika
atom
vodika

9. magnetskog momenta jezgre vodika i vanjskog magnetskog polja
Interakcija
magnetskog momenta jezgre vodika
i vanjskog magnetskog polja
jezgra vodika ima spin pa su njena magnetska svojstva opisana
magnetskim momentom, , i vlastitim magnetskim poljem
u vanjskom magnetskom polju dva su moguća stanja magnetskog momenta: u ili suprotno smjeru vanjskog polja – govorimo o dva moguća stanja energije
volumen puno vodika koji nije u magnetskom polju – magnetići su proizvoljno orijentirani u prostoru – volumen nije magnetiziran
volumen u vanjskom magnetskom polju – napućenost energijskih stanja određena je Boltzmannovom raspodjelom
– više je jezgri u smjeru magnetskog polja – volumen je magnetiziran
pritom vrh magnetskog momenta pojedine jezgre precesira oko magnetskog polja Larmorovom frekvencijom, koja je zbog giromagnetske konstante karakteristična za jezgre

10. homogeno stalno magnetsko polje B0
to si smijemo zamisliti ovako:
homogeno stalno magnetsko polje B0
bez magnetskog polja M0 B0
-proizvoljna usmjerenost magnetskih
momenata - nema makroskopske
magnetizacije
više je magnetskih momenata usmjereno
u smjeru magnetskog polja - mjerimo
makroskopsku magnetizaciju u smjeru B0 polja
Posebno važno:
ne orijentiraju se jezgre, atomi ili molekule, nego magnetski moment!

11. uređeno stanje sistema u ravnoteži u magnetskom polju određeno - makroskopskom magnetizacijom u smjeru magnetskog polja
proces rezonancije će biti ostvaren dovođenjem energije razlike stanja i prevođenjem jezgara u više energijsko stane – promjena iznosa i smjera makroskopske magnetizacije
taj se proces ostvaruje radiofrekventnim magnetskim poljem frekvencije karakteristične za promatranu jezgru
ako je frekvencija radiofrekventnoga polja jednaka Larmorovoj frekvenciji promatrane jezgre dolazi do interakcije magnetskih momenata i polja, mijenja se Boltzmannova raspodjela;
što je veća razlika napučenosti u ravnotežnom stanju točnija su mjerenja rezonancije

12. Teorija – kvantna fizika
usmjerenje vektora ili – prikaz je dva moguća energijska stanja magnetskih momenata u B0.
razlika napućenosti veća za polje veće jakosti
makroskopska magnetizacija veća kod veće razlike napućenosti
kvant energije hn bit će apsorbiran ako je DE = hn
na toj vrijednosti polja mjerimo
signal
energija
magnetsko polje
magnetsko polje

13. osobine jezgri / MHz/T 1H 1 0 1/2 99,98 42,58 1 1 1 0,015 6,54 31P
biološka
napućenost
jezgra
neparni
protoni  neutroni
spin 
  / MHz/T 1H  0
 1/ ,98
42,58  2H 1 
,015
6,54 
31P  
17,25 
23Na
 3/2
11,27 
14N
  1
3,08 
13C  
10,71 
19F 
40,08 
prirodna
napućenost
0,63
1/2
100
0,0024
100
0,0004
100
0,015
1,11
1/2
0,094
1/2
prirodna napućenost- frakcija izotopa u tom elementu
biološka napućenost - zastupljenost određenog elementa u tkivu

14. Uvjet rezonancije osnovna relacija magnetske rezonancije
razdvojenost stanja D E = E+1/2 - E-1/2 ovisi o vanjskom magnetskom polju
apsorpcijom kvanta energije dolazi do prelaska u više stanje
osnovna relacija magnetske rezonancije
 =  B0
 – Larmorova frekvencija

15. Radiofrekventno magnetsko polje B1
rezonancijski prelazak uzrokovan je apsorpcijom energije vremenski promjenljivog magnetskog polja
B1(t)=B1max sin t
B1 je okomito na polje B0 , a jakost polja je oko 10-4 B0
frekvencija B1 jednaka je Larmorovoj frekvenciji jezgri B0 M0 B1

16. = g B0
B0 = konst.
raznovrsne jezgre imaju različitu Larmorovu frekvenciju, jer je g različit
u spektru su njihove linije odvojene
g = konst.
istovrsne jezgre imaju različitu Larmorovu frekvenciju ako su u različitim magnetskim poljima
kontrolirana nehomogenost polja je osnova primjene NMR kao metode oslikavanja

17. Relaksacija - kemijski pomak, - vrijeme relaksacije T1,
nakon prestanka djelovanja uzbude sistem se vraća u ravnotežno stanje određeno Boltzmannovom raspodjelom – proces relaksacije
postoje dva mehanizma relaksacije – oba su izvori informacija o dinamičkim osobinama sistema
u magnetskoj rezonanciji mjerimo 4 osnovna parametra:
- makroskopsku magnetizaciju,
- kemijski pomak,
- vrijeme relaksacije T1,
- vrijeme relaksacije T2

18. Kvaziklasični model magnetski moment jezgre – štapičasti magnet
u B0= 0 - zbog Brownovog gibanja nasumično su orijentirani
u B0  0 - magnetski momenti precesiraju Larmorovom frekvencijom oko smjera polja: veći broj oko + Z, manji broj oko – Z
faze precesije su različite: makroskopska magnetizacija je u smjeru magnetskog polja B0, a nema komponentu u okomitoj ravnini
energija radiofrekventnog polja, prisiljava makroskopsku magnetizaciju na istodobnu precesiju oko oba polja
makroskopska magnetizacija precesira po spiralnoj putanji otklanjajući se prema XY ravnini i dalje prema smjeru –Z osi

19. Makroskopska magnetizacija
uzorak u B0 polju je magnetiziran
u smjeru osi magnetskog polja (os +Z) mjerimo makroskopsku magnetizaciju M0 koja je određena kao:
pa ima samo longitudinalnu komponentu
a izražena preko mjerljivih parametara:

20. dakle, makroskopska magnetizacija
povećava se s jakošću vanjskog magnetskog polja:
dobri instrumenti rade na velikim poljima
obrnuto je proporcionalna temperaturi:
povoljno je mjeriti na niskoj temperaturi, ali to nije moguće u medicinskoj primjeni
ovisi o gustoći jezgri koje mjerimo:
u medicini gledamo vodike iz molekula vode (koje su slobodne ili vezane) a njih je najviše u tkivu; ili vodike u mastima

21. Pojava transverzalne magnetizacije
u ravnoteži nema transverzalne magnetizacija, Mxy, jer su različite faze precesije pojedinih magnetskih momenata
djelovanja magnetskog polja B1uzrokuje ujednačavanje faza precesije i pojavu transverzalne magnetizacije
zbog rezonancijske apsorpcije energije smanjuje se longitudinalna komponenta, Mz < M0 z B0 Mz M0 y B1
Mxy x

22. u NMR eksperimentu uvijek mjerimo transverzalnu magnetizaciju – kao induciranu elektromotornu silu u prijemnoj zavojnici
detektor je smješten u osi X
iznosi Mz i Mxy ovise o vremenu djelovanja polja B1. Kut otklona od smjera +Z je:
iznos predane energije sistemu za vrijeme djelovanja radiofrekventnoga polja zovemo puls

23. Karakteristični pulsevi
trajanje B1 je toliko da se magnetizacija zakrene u smjer Y
 puls
nakon ovog pulsa magnetizacija se zakreće u smjer -Z z z y y x x

24. Kemijski pomak wpravo = g (B0 - Blok)
nije gola jezgra u polju B0, nego u atomu, pa osjeća doprinos lokalnih magnetskih polja okolnih elektrona - prvenstveno iz vlastitog atoma
Bef = B0 - Blok = B0 (1- )
 - zasjenjenje - ovisi o kemijskom sastavu molekula u kojima se nalaze rezonirajuće jezgre
efektivno polje je uvijek manje od B0, zbog dijamagnetskog efekta elektrona
wpravo = g (B0 - Blok)
postoji, dakle, pomak u rezonancijskoj frekvenciji za istovrsne jezgre u stalnom magnetskom polju, ali u različitim molekulama
to je kemijski pomak, - definira se prema standardnom uzorku (ppm)

25. w + Dw = g (B0 - Blok) CH CH3 CH2 CH3 napučenost CH2 CH
intrinsički - određen kemijskom okolinom jezgre koju promatramo
inducirani - određen svojstvima okoline u kojoj se nalazi molekula - otapalo, pH, temperatura, paramagnetski centri, sekundarna i tercijarna struktura kod proteina, denaturacija proteina, različiti patološki procesi
dijagnostička vrijednost u spektroskopiji in vivo CH
CH3
CH2
CH3
napučenost
CH2 CH
frekvencija/ Hz
frekvencija/ MHz

26. Relaksacijski procesi – vremena relaksacije
relaksacijskim procesima predaje se energija okolini
smanjuje energija sistema
i izmjenjuje energija među promatranim jezgrama
povećava entropija
oba su procesa određena dinamičkim osobinama sistem
u biološkim sistemima tkiva se razlikuju u relaksacijskim parametrima
procesi su efikasni - signal rezonancije mjeri se trajno, iako je razlika naseljenosti mala
procesi relaksacije su nasumični događaji opisani eksponencijalnim funkcijama s karakterističnim vremenima
parametri relaksacije –
vremena relaksacije T1 i T2

27. Relaksacija spina u rešetku - T1
energija apsorbirana u spinskom sistemu se predaje lokalnim magnetskim poljima – koja potječu od rotacije okolnih molekula
rotaciju opisuje korelacijsko vrijeme:
c ~ s za male molekule rot velika
c ~ 10-8 s za velike molekule rot mala   (Larmorova frekvencija)
kad su u okolini spinskog sistema velike molekule, relaksacija je brža  T1 kraće
u čistoj vodi relaksacija je spora  T1 duže
T1 ovisi o temperaturi i viskoznosti okoline - mjera je molekularnih gibanja
tkiva imaju različiti T1

28. Određivanje T1 -  -t -/2 T1 M0(1-2e-1) primijenimo  puls
longitudinalna magnetizacija mijenja se od - M0 prema + M0 :
T1 odredimo iz
M0(1-2e-1) T1

29. primijenimo /2 puls
longitudinalna magnetizacije raste od 0 prema +M0
T1 odredimo iz

30. S = k r ( 1 - 2e-TI/T1 + e-TR/T1)
Obrnuti oporavak - IR TI
signal
longitudinalna magnetizacija je 180° pulsom okrenuta u –Z smjer i nakon prestanka pulsa vraća se u ravnotežnu vrijednost
90° pulsom koji je primijenjen prije potpune relaksacije transverzalna magnetizacija proporcionalna je relaksiranim spinovima
u zavojnici detektora inducira se FID
intenzitet Fourierovog transformna nakon jednog mjerenja je
S = k r ( 1 - 2e-TI/T1 )
a nakon ponavljanja
S = k r ( 1 - 2e-TI/T1 + e-TR/T1)
TR – vrijeme ponavljanja sekvenci
TI – vrijeme između pulseva

31. Samo slijed p/2 pulsa magnetizacija je 90 pulsom rotirana u XY ravninu
prestankom pulsa vraća se u ravnotežu
u detektorskoj zavojnici mjeri se FID
intenzitet FT signala ovisi o vremenima između ponavljanja pulseva – TR
signal

32. T1 i T2 za različita tkiva tkivo T1 /s T2 /ms gustoća vodika
CST 0,
bijela tvar ,76 – 1,
siva tvar ,09 – 2,
membrana 0,5 – 2,
mišići 0,95 – 1,
mast ,2 – 0,

33. Spin-spin relaksacija - T2
prestankom djelovanja radiofrekventnog polja magnetski momenti međusobno izmjenjuju energiju
zbog malih nehomogenosti magnetskih polja Larmorove frekvencije se razlikuju - faze precesije postaju različite
transverzalna magnetizacija se eksponencijalno smanjuje
izmjena energije unutar spinskog sistema je veća ako su jezgre bliže i ako su manje pokretne - T2 je znatno kraće u čvrstom stanju
tkiva imaju različite vrijednosti T2
za svaku jezgru u nekoj okolinu T2  T1

34. Određivanje T2 primijenimo /2 puls
mjerimo isčezavanje transverzalne magnetizacije
određujemo T2 iz

35. Slijed pulseva - spinska jeka
za određivanje T2 uobičajen je slijed spinske jeke p/2 , t, p
veličina signala ovisi o vremenima između pulseva (TE) i o vremenu ponavljanja (TR)
jeka
signal TE

36. Kako nastaje spinska jeka
90° puls inducira transverzalnu magnetizaciju
prestankom pulsa ona isčezava jer momenti gube fazu zbog malo različitih w - FID
nakon vremena t 180° puls oko osi Y uzrokuje da su momenti opet u fazi nakon vremena 2t
to je signal jeke

37. Blochove jednadžbe

38. Odnos vremena T1 i T2 u čistoj vodi T1  T2 ~ 3 s
tumorsko tkivo ima više vode - T1 duže nego za zdravo tkivo
u čvrstim tvarima T1 ~ min, h ; T2 ~ 10-6 s
razlike u vremenima relaksacije za različita tkiva pogodne za dobivanje kontrasta na MRI slici
snimamo primjenom kombinacije pulseva
nužno ih je višestruko ponavljati, jer su signali mali
podešavanjem uvjeta snimanja dobiva se veliki anatomski kontrast iako su gustoće tkiva slične

39. Kontrast u MRI T1B T1A T2A T2B
sl.10.
Kontrast u MRI
biološki parametri su vremena relaksacije
T1 i T2 su osnovni parametri za građenje kontrasta
podešavaju se vremena između pulseva p i p/2
za snimanje se odabere vrijeme koje osigurava najveću razliku u mjerenom signalu iz tkiva s različitim vremenima relaksacije
poboljšanje kontrasta podešavanjem vremena između slijeda pulseva
T1B
T1A
T2A
T2B

40. T1 izvor kontrasta  puls zakreće magnetizaciju u -Z
razlike u T1 izvor kontrasta: niz  -  - /2
 puls zakreće magnetizaciju u -Z
nakon vremena , Mz će biti veća u tkivu s kraćim T1
Mzk> Mzd
/2 puls zakreće tu komponentu magnetizacije u XY ravninu:
Mxyk> Mxyd
u prijemnoj zavojnici mjerimo signal (S):
S(Mxyk) > S(Mxyd)
 odaberemo tako da bude Mxyk-Mxyd = max

41. Sj(Mxyd) > Sj(Mxyk)
T2 izvor kontrasta
razlike u T2 izvor kontrasta: niz /2 -  - 
- pojava spinske jeke (Hahn 1950)
/2 puls zakreće magnetizaciju u XY ravninu
nakon vremena , Mxy će biti veća u tkivu s dužim T2
Mxyd> Mxyk
 puls uzrokuje smanjenje razlike u fazi precesije
nakon vremena  pojavljuje se signal spinske jeke- Sj
koji ovisi o t
u prijemnoj zavojnici registriramo signal:
Sj(Mxyd) > Sj(Mxyk)
 odaberemo tako da bude Mxyd-Mxyk= max

42. Kontrast T2 r T1 tkivo T1 /s T2 /ms gustoća vodika
siva tvar ,09 – 2,
bijela tvar ,76 – 1,
CSF 0,
mast ,2 – 0,
mišići 0,95 – 1,
koža 0,5 – 2,

44. MR spektroskopija (MRS)
u medicini rabimo jezgre s magnetskim momentom koje su u karakterističnim molekulama tkiva
spektralne linije potječu od izabrane jezgre u različitim molekulama ili atomskim skupinama
spektri kemijskog pomaka dobivaju se iz pobude malih volumena u tkivu
promjene u položaju ili intenzitetu linija ili pojava novih linija ukazuju na metaboličke ili strukturalne promjene

45. Spektroskopija in vivo point resolved spectroscopy - PRESS
dobro odabranim gradijentima
magnetskog polja B0 u X-, Y- i
Z-smjeru snima se signal samo
iz malog volumena
spektar je prikaz kemijskih
pomaka
može se odrediti koncentracija
pojedine aminokiseline
određuje se struktura malog
volumena
u kombinaciji s oslikavanjem
fMRI

46. siva tvar
bijela tvar

47. Uređaj za magnetsku rezonanciju
stalno homogeno magnetsko polje - elektromagnet ili supravodljivi magnet
istraživački uređaji - do 14 T; medicinski uređaji - do 2,3 T
radiofrekventno magnetsko polje frekvencije 600 MHz, odnosno 64 MHz - inducira se u zavojnici, jakost B1 je 10-4 B0
prijamna zavojnica + sustav za registraciju
RF generator
signal detektor B1 B0 U