1. Erythropoietin “rauðkornavaki”
Sandra Halldórsdóttir
Læknanemi
31.okt 2008

2. Erythropoietin (EPO) Glýkóprótein
30.4 kDa
4 alfa helical bundle class 1 cytokine
Gegnir meginhlutverki í stjórnun á myndun rbk
Framleitt í nýrum og að einhverju leyti í lifur
Magn súrefnis í blóði stjórnar framleiðslu EPO
Erythropoietin (cytokine hormon) er framleitt nær eingöngu í nýrum en þó að einhverju leyti í lifur (< 10%). Á fósturskeiði myndast það einungis í lifur en fer að skipta að mestu yfir í framleiðslu í nýrum á mánuði meðgöngu og er lokið um 40 dögum eftir fæðingu.
Það er magn súrefnis í blóði sem stjórnar framleiðslu próteinsins í nýrum  lækki súrefnið eykst framleiðslan og rauðum blóðkornum fjölgar.

3. Erythropoiesis - Rauðkornamyndun -
Hvað þarf til myndunar rbk?
EPO, járn, fólínsýru, B12
Kobalt, kopar, aminosýrur
Rauð blóðkorn lifa í 120 daga
Frá fæðingu fram að u.þ.b 5 ára aldri er rauður beinmergur sem framleiðir rbk í öllum beinum. Frá 5-20 ára fara löngu beinin að tapa hæfileikanum til að mynda rkb. Eldri en 20 ára þá eru rbk aðallega myndum í hryggjarbolum, bringubeini, rifbeinum og beinum mjaðmargrindar.
Hvað þarf til myndunar rbk  erythropoietin, járn, fólinsýru og B12 vítamín, kobalt, kopar, aminósýrur
EPO nær fram áhrifum sínum með því að bindast ákveðnum yfirborðs viðtaka á forstigsfrumum rbk og hvetur þannig fjölgun og þroskun og hemur apoptosu.
Stofnfrumur fara yfir í BFU-E (burst formin unit – erythroid) sem verður svo að CFU-E ( colony forming unit – erythroid) frumur. Þessi tvö stig koma á undan proerythroblasta stiginu. Proerythroblastinn skiptir sér svo 4 sinnum (erythroblast, basophil erythroblast, polychromatofil erythroblast, oxyphilic erythroblast). Þegar komið er að oxyphillic erythroblast þá verður ekki frekari skiping heldur aðeins þroski frumunnar og hún losar sig við kjarnann og verður þá að reticulocyte. Aðal breytingarnar sem verða á frumunum er að Fruman minnkar, kjarna/umfrymis hlutfall minnkar, hemoglobin eykst, kjarni breytist og hverfur síðan
Að meðaltali getur hver pro-erythroblast mynda átta reticulocyta og sá tími sem það tekur að meðaltali fyrir pro-erythroblast að verða að reticulocyte og vera tilbúin til að fara út í blóðrásina er 5 dagar.
Reticulocytar eða netfrumur eru óþroskuð rbk sem innihalda leifar frumulíffæra og RNA og eru um 1% af rbk. Þegar þær fara úr beinmerg eru þær í blóði í u.þ.b 1 dag áður en þær þroskast yfir í erythrocyta.
RBK lifa í 120 daga og eru svo hreinsuð upp af milta.

4. Ýmis prótein hafa áhrif á frumuskiptingar, sérhæfingu og þroskun forstiga rbk m.a. CSF (colony stimulating factor), interleukin og erythropoietin.
Binding EPO við 2 aðliggjandi EPO viðtaka á himnu target frumu triggerar intracellular signal cascade. Þær frumur sem tjá aðallega EPO viðtakann eru CFU-E (colony forming unit – erythroid) frumurnar. BFU-E (burst formin unit – erythroid) frumurnar tjá mjög fáa og reticulocytarnir enga.

5. Hypoxia örvar framleiðslu EPO og losun þess út í blóðrásina.
                                                                                                                                                                                                                                                          
Hypoxia örvar framleiðslu EPO og losun þess út í blóðrásina.
Orsakir fyrir súrefnisþurrðinni geta verið af ýmsum toga m.a. anemia (lækkun í hb), minnkuð súrefnismettum (hypoxemia), minnkuð losun á súrefni frá hb (high oxygen affinity hemoglobinopathies), eða minnkaður flutningur súrefnis til nýrna t.d. við lokun á æð.
Myndun á EPO er talið eiga sér stað í nærpíplum nýrna  í interstitial fibroblöstum í cortex
Hormónið hefur aðallaega áhrif á beinmerg gegnum viðtaka á forstigsfrumum og stýrir þannig þroska þeirra, fjölgun og lifun.
Þegar rbk hefur fjölgað verðu neikvæð afturvirkni á framleiðslu EPO í nýrum.

6. Serum erythropoietin levels in anemia
                                                               
Eðlileg serum concentration af EPO hjá 95% einstaklinga með eðlilegt hematokrit er á bilinu 4-27 mU/mL

7. Orsakir hækkunar á EPO EPO myndandi æxli Hypoxia sec. við:
Renal cell carcinoma
Hepatocellular carcinoma
Hemangioblastoma
Pheochromocytoma
Uterine fibroids
Hypoxia sec. við:
Krónískur lungnasjúkd.
R/L cardiac shunt
Kæfisvefn
↑ hæð yfir sjávarmáli
Miklar reykingar
Þættir sem geta valdið hækkun á EPO og þar af leiðandi fjölgunar á rbk (eða sec. erythrocytosis)
EPO myndandi æxli eins og renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, hemangioblastoma og uterine fibroids
EPO hækkun getur orsakast af hypoxiu secundert við ýmis konar ástand og sjúkdóma. T.d. Krónískur lungnasjúkdómur, kæfisvefn og right/left cardiac shunt (algengast þar er tetralogy of fallot). Einnig geta miklar reykingar og langtíma búseta hátt upp til fjalla valdið hækkun.
Renal cell carcinoma – framleiðsla á EPO
Mutation í von Hippel-Lindau geninu er í mörgum þessara tumora  impairs the regulation of hypoxia- induced proteins. Getur verið minnkuð skynjun á súrefnisþrýsting
Uterine myomata (fibroids)  immunologic evidence for EPO production by the leiomyoma cells.

8. Orsakir lækkunar á EPO Hjá sjúkling með erythrocytosis
Polycythemia vera
Congenital erythrocytosis
Lækkun á EPO hjá sjúkling með erythrocytosu er tiltölulega sértækt fyrir polycythemia vera. Getur þó einnig sést í sjaldgæfari tilfellum congenital erythrocytosis – en þar er stökkbreyting í EPO viðtakanum (kallast þetta primary familial and congenital polythemia)

9. Anemia Vegna ↓ myndunar EPO.
Nýrnasjúkdómar
Anemia of prematurity
Vegna ófullnægjandi svörunar mergs við EPO
Skortástand (járn, B12, fólat)
Krónískir sjúkdómar
Autoimmune sjúkdómar
AIDS
Illkynja sjúkdómar
Hypothyroidism
ofl
Minnkuð framleiðsla á EPO getur verið sökum nýrnasjúkdóma þar sem nýrun eru orðin það sködduð að þau geta ekki haldið upp myndun á EPO. Dæmi um þetta eru glomerulosar lesionir sökum amyloidosis eða diabetic nephropathy en margt annað getur orsakað þetta. Anemian er talin koma fram þegar creatinine clearance er orðinn minni en 45 ml/min.
Anemia of prematurity  færsla verður á framleiðslu á EPO að mestu leyti frá lifur til nýrna eftir fæðingu. En hja fyrirburum getur orðið seinkun á þessari færslu og því verða þeir anemiskir.
Anemia getur einnig komið fram vegna ófullnægjandi svörunar mergs við EPO og getur það orsakast m.a. af:
Skortástandi (járn, B12, fólat)
Anemia of chronic disease
Autoimmune sjúkdómar
AIDS  AIDS patients suffering from zidovudine-induced anemia have been reported to benefit from treatment with recombinant human erythropoietin if the baseline erythropoietin level is is less than or equal to 500 mU/mL.
Illkynja sjúkdómar
Anemia of Hypothyroidism
Orsakir fyrir því að þessir sjúkdomar virðast hafa áhrif á EPO er talið vera tengt myndun á IL-1 og tumor necrosis factor alfa – en þessir þættir hafa sýnt að hafi hemjandi áhrif á EPO virkni.

10. Meðferð með EPO
Um 20 ár frá því að rHuEPO var viðurkennt til meðferðar
Til eru 2 gerðir af EPO lyfinu
Epóetín (rHuEPO)
Epóetín alfa  Eprex®
Epóetín beta  NeoRecormon®
Darbepóetín Arenesp®
20 ár (´88) eru síðan raðbrigða manna erythropoietin (rHuEPO) varð viðurkennt til meðferðar á blóðleysi hjá sjúklingum með króníska nýrnabilun og var það aðeins 3 árum eftir að það var uppgötvað. Síðar hefur þetta einnig verið í meðferð við illkynja sjúkdómum þar sem þetta léttir á einkennum anemiu og bætir lífsgæði. Einnig núorðið notað í fleiri tilfellum.
Lyfin auka og viðhalda Hb magni og minnka þörfina fyrir blóðgjöf. Það er almennt talið öruggt, þolist vel og bætir lífsgæði.
Hérlendis eru á markaði 3 mismunandi erythropoetin til meðferðar á blóðleysi  epóetín alfa, beta og darbepóetin. Öll lyfin eru svipuð hvað varðar klínískar ábendingar og virkni en darbepóetín hefur töluvert lengri verkunartíma en hin lyfin tvö og þarf þvi að gefa sjaldnar.

11. Epóetín alfa - Eprex® Stungulyf – s.c./i.v. Ábendingar
2, 4 og 10 þús IU/ml
Ábendingar
Blóðleysi af völdum nýrnasjúkdóms:
handa börnum sem eru í blóðskilun.
handa fullorðnum sem eru í blóðskilun eða kviðskilun.
handa fullorðnum sem eru með alvarlegt blóðleysi en eru ekki enn byrjaðir í skilunarmeðferð.
Blóðleysi hjá þeim sem eru í krabbameinslyfjameðferð
Fyrir stórar bæklunaraðgerðir
Eprex er notað til meðferðar við blóðleysi hjá þeim sem eru í krabbameinslyfjameðferð við föstum æxlum, illkynja eitilkrabbameini eða beinmergs­krabbamein, ef talin er mikil þörf fyrir blóðgjöf. Eprex getur dregið úr þörf fyrir blóðgjöf.
Einnig er það notað handa þeim sem eru með í meðallagi mikið blóðleysi, ef ætlunin er að safna blóði þeirra fyrir aðgerð, til notkunar handa þeim í eða eftir aðgerð.
Fyrir stórar bæklunaraðgerðir (t.d. aðgerð þar sem skipt er um mjaðmar­lið eða hnélið), til að draga úr þörf fyrir blóðgjöf þ.e. Hjá þeim sem eru með í meðallagi mikið blóðleysi.
Vera má að járnuppbót verði notuð á undan meðferð með Eprex og meðan á meðferðinni stendur, til að meðferðin virki betur.

12. Epóetín alfa - Eprex® Frábendingar Skammtar Hár blóðþrýstingur Ofnæmi
Ef fyrirhuguð stór bæklunaraðgerð og saga um:
Alvarlegan hjartasjúkdóm
Bláæða eða slagæðasjúkdómur
Nýlegt hjarta eða heilaáfall
Frábendingu fyrir blóðþynningu
Rauðkornakímfrumufæð (pure red cell aplasia)
Skammtar
50-600IU/kg
Mismunandi eftir ástæðu gjafar
Frábendingar
Ofnæmi fyrir epoetin alfa eða öðrum innihaldsefnum.
Skammtar eru mismunandi eftir ástæðu gjafar og einnig mismunandi hversu oft í viku það er gefið. T.d. Hjá fullorðnum í krabbameinslyfjameðferð er upphafsskammtur annaðhvort 150 IU/kg þrisvar sinnum í viku eða 450 IU/kg einu sinni í viku. EN hjá fullorðnum og börnum með nýrnasjúkdóm er upphafsskammturinn 50IU/kg 3x í viku.

13. Epóetín alfa - Eprex® Hugsanlegar aukaverkanir Höfuðverkur
Inflúensulík einkenni
Húðútbrot og þroti umhverfis augun
Brjóstverkur, mæði, sársaukafullur þroti á fótlegg
Hugsanlegar aukaverkanir eru:
Höfuðverkur, einkum skyndilegur og mikill mígrenilíkur höfuðverkur eða tilfinning fyrir rugl­ástandi eða krampakast. Þetta geta verið vísbendingar um skyndilega hækkun blóð­þrýstings sem þarfnast tafarlausrar meðferðar
Inflúensulík einkenni, t.d. höfuðverkur, liðverkir, máttleysis­tilfinning, þreyta og sundl. Hverfur vanalega eftir 24 klst.
Húðútbrot og þroti umhverfis augun (bjúgur), sem hugsanlega er afleiðing ofnæmis­viðbragða.
Brjóstverkur, mæði, sársaukafullur þroti á fótlegg sem hugsanlega eru einkenni blóðtappa (segareks).
Yfirleitt hefur Eprex ekki áhrif á önnur lyf

14. Epóetín beta - NeoRecormon®
Stungulyf – s.c./i.v
Ábendingar
Blóðleysi af völdum langvinns nýrnasjúkdóms
Koma í veg fyrir blóðleysi hjá fyrirburum
Blóðleysi hjá fullorðnum krabbameinssjúklingum í lyfjameðferð
Epóetín beta er einnig stungulyf gefið í æð eða undir húð
Skammtar – 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, , , ae.
Meðferðar við einkennabundnu blóðleysi af völdum langvinns nýrnasjúkdóms (nýrnablóðleysis) hjá sjúklingum í himnuskilun eða sem eru ekki enn komnir í himnuskilunarmeðferð.
Að koma í veg fyrir blóðleysi hjá fyrirburum (750 til 1500 g að þyngd og meðgöngutíma undir 34 vikum).
Meðhöndla blóðleysi ásamt tengdum einkennum hjá fullorðnum krabbameinssjúklingum sem fá krabbameinslyfjameðferð.
Meðferðar á fólki við eigin blóðgjöf fyrir skurðaðgerð. Innspýtingarnar með epóetín beta auka það blóðmagn sem hægt er að taka úr líkamanum fyrir skurðaðgerð og gefa aftur meðan á aðgerð stendur eða eftir hana (þetta er sjálfblóðgjöf (autologous transfusion)).

15. Epóetín beta - NeoRecormon®
Frábendingar
Sama og fyrir epóetín alfa.
Skammtar
mismunandi eftir ástæðu gjafar t.d.
Blóðleysi hjá fyrirbura
Upphafsskammtur 250 ae/kg s.c. – 3x í viku
Helst að hefja meðferð fyrir 3.dag frá fæðingu
Meðferðin á að standa í 6 vikur.
Darbepóetín (Arenesp®) – er sambærilegt hinum lyfjunum í meðferð gegn anemiu í krónískum nýrnasjúkdóm og illkynja sjúkdómum. En það hefur lengri verkun og þarf því að gefa það sjaldnar.

16. Meira um lyfin Ekki ráðlagt í: Dýrt
Illa kontroleruðum háþrýsting
Járnskortsanemiu
Beinmergs cancer
Ef lífslíkur eru < 6 vikur
Dýrt
Útiloka þarf allar aðrar orsakir fyrir blóðleysi áður en meðferð er hafin.
Í yfirlitsgrein frá árinu 1995 var greint frá að pre-dialysis nýrnasjúklingar myndu ekki fá neinn ávinning af rHuEPO meðferð ef gaukulsíunarhraðinn væri minni en 15 ml/min – aftur á móti yrði hraðara ferli í átt að lokastigsnýrnabilun. Nýrri rannsóknir hafa ekki getað staðfest þessi neikvæðu áhrif lyfsis. Þvertámóti – þá sýndi meta-analysa á 12 rannsóknum með > 200 pre-dialysisu sjúklingum ( ) að “early” treatment með rHuEPO leiðrétti anemiuna, fækkaði blóðgjöfum og bætti lífsgæði og úthald. Einnig var bent á að járngjöf samhliða meðferð getur lækkað þá skammta sem þarf að rHuEPO.
Ekki ráðlagt í:
Illa kontróleruðum háþrýtsing
10-20% sjúklinga sem fá EPO í æð við anemiu vegna krónísk nýrnasjúkdóms geta fengið hækkun á diastolu um 10 mmHg eða meira. Blóðþrýstingurinn hækkar síður ef lyfið er gefið s.c. Hvernig lyfið hækkar blóðþrystinginn er ekki vel þekkt. Nokkrir þættir hafa þó verið taldir geta stuðlað að hækkun BÞ og þeir eru:
Hár skammtur af EPO, Hröð aukning í hb/hcrt, Bein æðaherpandi áhrif, Stór absolute hækkun á hb/hcrt, Minnkuð svörun við NO, Aukning í intracytosolic Ca, Aukin svörun við NA, Aukning í seigju blóðs, Fyrri saga eða fjölskyldusaga um háþrýsting
Járnskortsanemiu – þurfum járnbirgðir til að geta framleitt rbk
Beinmergs cancer – e.t.v þar sem lyfið getur hamið apoptosu.
Ef lífslíkur eru <6 vikur.
Örsjaldan hefur verið greint frá rauðkornskímfrumnafæð eða pure red cell aplasia eftir mánaða- til áralangrar meðferðar með Eprex og öðrum erytropoetinum hjá sjúklingum með langvarandi nýrnabilun. Orsökin fyrir þessu er talin vera myndun á neutraliserandi anti-erythropoietin mótefnum. Einkenni eru  óvenjuleg þreyta, sundl og mæði. Því er mikilvægt að skoða sjúkling reglulega og mæla m.a. hb og reticulocyta meðan á meðferð stendur.
Þetta er dýrt. Ekki allir sjúklingar sem fá ávinning af meðferðinni. Útiloka verður allar aðrar orsakir fyrir blóðleysi áður en meðferð er hafin.

17. EPO POSITIVE!!! Spænskur Tour de France hjólagaur – Féll á EPO testi
Dæmi eru um að íþróttamenn fari til fjalla á æfingatíma fyrir erfiða keppni í þeim tilgangi að fjölga rauðkornum. Það kemur síðan að gagni þegar komið er nær sjávarmáli á ný, þar sem fleiri rauðkorn þýða meiri súrefnisflutningsgetu og um leið aukið þol. Komið hefur fyrir að íþróttamenn hafi tekið inn EPO í lyfjaformi til að fá fram sömu áhrif, en EPO er á lista Alþjóða Ólympíunefndarinnar yfir bönnuð efni

18. TAKK FYRIR!