1. Ónæmiskerfi og sýkingar í nýburum
Berglind Aðalsteinsdóttir
Brynja Jónsdóttir

2. Ónæmisfræði Ósérhæfða ónæmiskerfið Sérhæfða ónæmiskerfið
Átfrumur: Granulocytar, Monocytar/macrophagar
Komplement kerfið
Sérhæfða ónæmiskerfið
B - frumur Vessaónæmi
T - frumur Frumubundið ónæmi
Macrophagar aðal APC frumurnar, líka til dendritic fr, keratinocytar
Granulocytar: basófílar, eosínófílar, neutrophilar, mónócytarmacróphagar

4. Ósérhæfða ónæmiskerfið
Sérstaklega mikilvægt við fyrstu snertingu við pathogen.
Neutrofílarnir einna duglegstu átfrumurnar
Fá aðstoð komplement kerfis (opsonins) og IgG mótefna
Gram pós. og gram neg. bakteríur og sveppir
Oftast fyrstir á staðinn í akút bólgusvörun, fara yfir endothelial mót með hjálp flóknu kerfi integrina
Yfirborðsviðtakar neutrophilanna þekkja ákveðna hluta bakt. Veggja og prótein sem eru bundin við þær
Skortur á neutrophilum tengist endurteknum bakt og sveppasýk.

5. Neutrofílar
Aukið magn í blóði fyrst eftir fæðingu en leiðréttist á fyrstu 24 klst.
Chemotaxis er ófullkomið
Birgðir eru 20-30% af því sem hjá fullorðnum
Ef opsonisation góð þá jafnvel sami árangur og hjá fullorðnum
Við stress (s.s. RDS) þá minnkar hæfni til að gleypa gram neg. bakteríur.
Bæði um term og preterm
Viðloðun líka skert og hæfni til að breyta um lögun

6. Monocytar/Macrophagar
Monocytar í blóðrás og macrophagar aðallegaí eitlum, milta, lifur og lungum.
Aktiveraðir macrophagar borða bakteríur og hafa hlutverk sem APC í myndun sérhæfðs ónæmis.
Chemotaxis ófullkomið
Macrophagar fáir við fæðingu, sérstaklega hjá fyrirburum

7. Komplement kerfið Útskýra:
´´I grófum dráttum þá myndast C3 eftir þremur minsmunandi leiðum.
Classical pathway, þá binst C1q yfirborði bakteríu og getur virkað sem opsonin en virknin verðu enn meiri þegar þegar mótefni/IG bindast við C1q á yfirborði bakteríu
Svo er það MB lectin pathway, þá binst MB lectin (sem er seum prótein) við bakteríur eða veirur sem innihalda sykruna mannósa.
Alternative pathway virkar þannig að
Sem klofnar (C3 convertasi) í C3a og C3b
Cb binst frumuhimnu baktería og opsoniserar bakteríur svo að átfrumur þekki þær frekar á við um td GBS
Ca3 miðlar bólgusvörun
C4b sem myndast er veikt opsonin
En einnig myndast C5b sem myndar komplex sem getur skemmt frumuhimnuákveðinna pathogena svo þau drepast á td við um E. coli

8. Komplement kerfið Þættir þess flytjast ekki yfir fylgju
Fóstur byrjar að frml. komplement á fyrsta trimester
Fullburða börn hafa lítillega minnkaða virkni classical p. og enn minni virkni alternative p.
Enn minni virkni hjá fyrirburum og færri komplement þættir

9. Sérhæfða ónæmiskerfið
 B-frumur í blóði fyrst e. fæð.
Immunoglóbúlín
IgM: Í blóði, aðallega opsonin f. gram neg.
IgG: Í blóði, ECF, vefjum líkamans, aðallega opsonin f. gram pós.
IgA: Slímhúðir
IgE: Á mastfrumum undir húð
B-fr: útskýrir fj. Lymphocyta í eðl nýburum
IgM , minna mæli í eitlum

10. IgG yfir fylgju, endist í 6-8
IgG yfir fylgju, endist í 6-8. Mán en á meðan byrjar barnið að frml sitt eigið, nær fullorðinsgildum á 7-8. ári.
IgM frml hefst fljótlega e. fæð, fyrirburar seigir í þessu líka. Serum gildi hækkar snögglega e. ca 6d. og ná fullorðinsgildum e. 1 ár.
IgA í brjóstamjólk. IgA og IgE mælast í blóði á ca. 13d. Hækka jafnt og á næstu árum, nær fullorðinsgildum á 6-7. ári.
Mjög lítil eða hæg IgM frm í cord blood
Af því að nýburar hafa lítið IgM eru þeir illa varðir fyrir gram negativum bakterium.
Hlutverk IgA er líka að neutralisera bakt. Toxin og hafa áhrif á viðloðun bakteríu eða toxina við þekjufrumur.

11. Strax við fæðingu getur barnið myndað mótefni gegn prótein antigenum
Strax við fæðingu getur barnið myndað mótefni gegn prótein antigenum. Hins vegar geta þau venjulega ekki myndað mótefni gegn fjölskykrum fyrr en eftir 2 ára aldur nema þær séu bundnar prótein-bera sbr. conjugate bóluefni (H.infl. og Str. pneum.)

15. CD8 - Cytotoxískar T- frumur
CD4 – T hjálparfrumur
Þekkja exogenous antigen á APC frumum
Frml mikið af cytokinum
Th1- frumubundið ónæmi- delayed hypersensitvity (virkja neutrofíla, macrofaga og CD8)
Th2 – hvetja B-frumur, IgE og eosinophila.
CD8 - Cytotoxískar T- frumur
Þekkja endogenous antigen, s.s. veiruantigen á HLA mólikúli frumu.
Endogenous antigen, það er td þegar veirur hafa komist inn í frumur líkamans og viral prótein eru tjáð með HLA mólikúli á yfirborði sýktu frumunnar
Cytokinin: 1) hvetja voxt lymphocyta 2) bólgu inducer 3) örva beinmerg
Th1 mikilvægt td. Í veirusýk, mycobact og sveppasýk.

16. T- frumuvirkni í nýburum
 T- frumur í blóði fljótlega e fæð.
CD4/CD8 hlutfallið hærra
Framl. minna af cytokinum (IL-2, IFN-)
TcR viðtakar færri  Th1 svörun minni
Cytotxic virkni minni.
3,5-4:1 vs 1,5-2:1 í börnum og fullorðnum

17. NK frumur Undirflokkur lymphocyta Drepa frumur
sem eru sýktar með vírusum (HSV)
sem eru hjúpaðar mótefnum
Fjöldi í nýbura svipaður og hjá fullorðnum en minni virkni.
Ráða síður við Herpes sýkingar

18. Innkomuleiðir sýkinga - varnir líkamans
Naflastrengur
Húð
Breytileg eftir meðgöngulengd, mýkri og þynnri í fyrirburum
Öndunarvegur
BALT (Bronchial Associated Lymphoid tissue)
IgA
Meltingarvegur
GALT (Gut Associated Lymphoid tissue); Peyer´s patches
Eitlivefur er almennt vel þroskaður en lítið af honum við fæðingu, vest hratt postnatally, histologia fullþroskuð um 1 árs aldur
Peripher eitilvefur
Peyer´s pathcers er um helm. Af því sem er hjá fullorðum, fullþroskað á unglingsárum

19. Tegundir nýburasýkinga
Snemmkomin (early-onset):
Á fyrstu viku, oftast fulminant fjölkerfa sýking, smit frá móður, dánartíðni 5-20%
Síðkomin (late-onset):
Kemur eftir fyrstu viku, oftast hægt progressív og staðbundin sýking (meningitis), smit frá móður eða postnatalt, dánartíðni 5%
Síð-síðkomin (late late-onset):
Eftir 3 mánuði, fyrirburar sem hafa verið á gjörgæslu (vökudeild), oftast vegna leggja eða annarra inngripa, smit postnatalt, dánartíðni lág

20. Helstu bakteríur í gegnum tíðina
Mismunandi eftir landsvæðum
Áður en sýklalyf komu til sögunnar í USA og V-Evrópu:
Gram jákv. kokkar, m.a. Strep. grA
Eftir þessa umbreytingu:
Færðist yfir í gram neikv. enteric bacilli
Milli :
S. aureus og E. coli
Rétt fyrir 1970:
GBS og E. coli

21. Helstu bakteríur í dag GBS = β-hemolýtískir streptokokkar af grúppu B
Coagulasa neikvæðir staphylokokkar (CONS)
S. aureus
E. coli
Annað:
Listeria monocytogenesis
Treponema pallidum
Candida albicans
Enterococci
(TORCH)
Candida og coagulasa neikv. Staphylokokkar koma frekar late late – onset neonatal sepsis, sem gerist í very low birth weight infants og fyrirburum sem eru á vökudeild, oftast tengt inngripum sem eru lengi til staðar, t.d. Inniliggjandi katheterum.
Late-onset er eftir 30 daga og hefur betri prognosu m.t.t. Dánarhlutfalls og er slowly progressive. Pathogenar þar eru m.a. CONS, enterococci og S.aureus
GBS kemur oftast í early onset innan 7 daga.
Í early onset hjá VLBW börnum eru GBS, E.coli og H.influenzae algengust.
Listeria og Treponema eru einu bakteríusýkingarnar sem geta borist yfir fylgjuna, annars geta veirusýkingar gert það.

22. GBS = β-hemolýtískir streptokokkar af grúppu B
Aðalorsök sepsis í nýburum á Vesturlöndum frá 1960, tíðni þó lækkað eftir að fyrirbyggjandi meðferð á mæðrum í fæðingu hófst um 1990
Facultative anaerobs, gram jákvæðir kokkar, mynda keðjur eða tvenndir (diplococci)
β hemolýsa á blóðagar, grúppa B af Lancefield flokkun
Innan GBS eru mörg afbrigði sem hafa mismunandi fjölsykruhjúp  mismunadi virulent (Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII og VIII)
Aðrir þættir með áhrif á virulence: yfirborðsprótein, C5a peptíðasi, beta hemolysin, hyaluronidasi
Það er early onset sem hefur lækkað tíðnin, hún helst ca. Jöfn í late onset af völdum GBS
Facultative anaerobs: vaxa hvort sem er í súrefnisríku eða snauðu umhverfi
β hemolýsa er complete
Lancefield flokkun er flokkun eftir sykruantigenum á yfirborði bakteríanna, flokkarnir eru frá A-H, K-M og O-V.
Mismunandi fjölsykruhjúpur  mikilvægir virulent factorar og stimulators mótefnabundins ónæmis
Týpa III er orsakavaldur í 80-90% af late onset og flestum meningitum, og fjölsykran utan á týpunni hindrar að complement geti bundist við bakteríuna þegar sértæka frumubundna ónæmissvarið er ekki til staðar, einnig eru týpa III frekar tekin upp af endothelial frumum í heila.

23. GBS – innkomuleiðir í nýbura
Coloniserar vaginu í 30% af þunguðum konum
50% af börnum þeirra kvenna verða sjálf coloniseruð á leið sinni um fæðingarveg eða ascenderandi, 1-2% þeirra fá invasíva sýkingu
Börn kvenna með mikið af fjölsykrumótefnum sýkjast síður en annarra
In vitro rannsóknir benda til að innkomuleið til barnsins gæti verið gegnum alveoli, en afbrigði með þéttan hjúp komast síður inn í frumur líkamans en afbrigði án hjúps, passar ekki við virulence
Vagina og líka rectum eru coloniserað.
Fetal aspiration eða amniotic fluid sýking eru sjaldgæf en koma þó fyrir.
Þessi tegund af mótefni (anti-fjölsykru) fer yfir fylgjuna og er gott samræmi milli styrks þess í blóði hjá móður og barni.
Complement kerfið er ekki mjög gott í að opsonisera þessa sýkla í nýburum.

24. GBS – tegundir sýkinga og meðferð
Snemmkomin, oft tengt PROM, chorioamnionitis o.fl.:
Verða oftast veik á fyrstu 24 klst., fá sepsis (50%), lungnabólgu (30%) og heilahimnubólgu (15%)
Hiti, pirringur, bradycardia, apnea, cyanosis, tachypnea, inndrættir
Síðkomin, fæðingarþættir ekki áhættuþættir:
Bacteremia (45-60%), heilahimnubólga (25-35%)
20% með staðbundna sýkingu
Oft minna veik en börn með snemmkomna sýkingu
Meðferð: Penicillin G, ef sepsis þá Ampicillin og aminoglýkósíð
Snemmkomin: Öndunarfæraeinkenni algeng hvort sem um er að ræða lungnabólgu eður ei.
Erfitt að greina lungnabólgu á rtg frá RSD.
Ef fer útí fulminant þá geta orðið hemodynamic óstöðugleiki, s.s. Sjokk, tachycardia og acidosis.
Obs. Persistant fetal blóðrás.
Síðkomin: t.d. Staðbundin sýking í liðum, beinum, húð, mjúkvefjum, þvagvegum eða lungum.
Sepsis einkenni: hiti, hypotension, cyanosis, tachy eða bradycardia, apnea, öndunarerfiðleikar, pirringur, erfitt að fæða þau, gula, petechiur, purpura, blæðingar

25. Coagulasa neikvæðir staphylokokkar
S. epidermidis o.fl., colonisera húð manna
Sýkingar í inniliggjandi aðskotahlutum
Algeng ástæða sýkinga hjá nýburum sem eru inniliggjandi á sjúkrahúsum
Bacteremia: apnea, bradycardia, óstöðugt hitastig, þaninn kviður, blóð í hægðum
Meningitis, abscessar, jákvæðar blóðræktanir lengi
Meðferð: flestir stofnar í USA ónæmir fyrir methicillin, þá nota vancomycin, stundum þarf að bæta öðrum sýklalyfjum við
S.epidermidis er mest virulent, 65-90% af staphylokokkum sem eru á húðinni og slímhúðum
Einnig sýkingar í tengslum við skurðaðgerða-trauma, ónæmisbælingu, einstaka sinnum í fólki með enga undirliggjandi sjúkdóma, einnig getur valdið endocarditis.
Önnur sýklalyf sem auka anitmicrobial virkni Vancomycins eru rifampin eða gentamycin. Líka fjarlægja aðskotahlutinn sem veldur sýkingunni ef hann er til staðar.

26. Staphylococcus aureus
Hluti af eðlilegri flóru húðar, 20-30% með einhvern stofn í nösum hverju sinni
Algengasta ástæða graftarkenndrar sýk. í húð
Flestir nýburar coloniserast á fyrstu viku
Staphylococcal scalded skin syndrome:
Nýburar og ung börn, lág dánartíðni
Bullous exfoliative dermatitis
Getur líka valdið sepsis o.fl.
Eini coagulasa jákvæði staphylococcus, en hann veldur plasma til að coagulera með því að interacta við fibrinogen, og veldur þar með minnkaðri getu til phagocytosu.
Veldur líka furuncles, osteomyelitis, suppurativum arthritis, sárasýkingum, abscessum, lungnabólgu, empyema, endocarditis, pericarditis, meningitis og toxin miðluðum sjúkdómum, t.d. TSS
Miðlar sýkingu með invasion eða í gegnum skemmdir á húðinni, frl. Ýmis toxin og ensím, hefur góða mekanisma til þess að loða við þá vefi sem sýking er í

27. Escherichia coli Hluti af eðlilegri flóru garna
Valda oft sýkingum í þvag- og meltingafærum
Nýburar:
Sepsis, heilahimnubólga (flestir með K1 capsule antigen, orsök óþekkt)
EPEC flokkur algengastur
NEC = necrotising enterocolitis
Valda 20-30% niðurgangs barna í þróunarlöndunum
Complement kerfið er ekki mjög gott í að opsonisera þessa sýkla í nýburum.
NEC is the most common life-threatening emergency of the gastrointestinal tract in the newborn period. The disease is characterized by various degrees of mucosal or transmural necrosis of the intestine. The cause of NEC remains unclear but is most likely multifactorial. Its incidence is 1–5% of infants in neonatal intensive care units. Both incidence and case fatality rates increase with decreasing birthweight and gestational age. Because very small, ill preterm infants are particularly susceptible to NEC, a rising incidence may reflect improved survival of this high-risk group of patients. The disease is rare in term infants.

28. Listeria monocytogenesis
Er til staðar í náttúrunni, t.d. í fæðu
Sýkir nýbura, ónæmisbælda og gamla
Oftast sýking í nýburum ef móðir er sýkt
Snemmkomin – oftast sepsis
Síðkomin – oftast heilahimnubólga
Fjölkerfa sj.d.: pyogenic heilahimnubólga, granulomatous bólga í lifur, lungum, nýrnahettum, nýrum, MTK og fylgju
Litlar laxalitaðar papulur á húð
50-90% dánartíðni hjá fyrirburum
Meðferð: Ampicillin +/- aminóglýkósíð
Smitast yfir fylgju – barnið á myndinni er fætt eftir 39 vikur, er með lifrarstækkun, miltisstækkun, hita, sepsis og húðlesionir
Kemur í veg fyrir phagocytosumeð listeriolysini sem lætur vacuolur phagocyta renna saman þannig að bakterían sleppur við að vera tekin inn
Getur valdið fóstulátum og fyrirburafæðingum
Í síðkomnu er innkomuleiðin illa þekkt, kemur oftast milli 5 og 30 daga börnum, oftast eru þau fullbura og mæðurnar ræktast ekki, er ráðgáta

29. Tafla yfir helstu sýkingar og sýkla
Helstu sýklar
Heilahimnubólga
GBS (týpa III), E.coli, CONS, Listeria o.fl.
Lungnabólga
GBS, E.coli, H.infl, Listeria, S.aureus, Viral, Pseudomonas o.fl.
Bacteremia
GBS, CONS
Conjuctivitis
Gonococcar, Chlamidya, efni o.fl.
Gastroenteritis
E.coli o.fl. (í NEC E.coli, Klebsiella, Clostridium, CONS, oft ræktast ekkert)
Húð
S.aureus o.fl.
Spítalasýkingar
CONS, Pseudomonas, E.coli, Candida, S.aur.
Sepsis
GBS, S.aureus, E.coli, Listeria o.fl.
Meningitis er oftast late onset
Heilahimnubólga: berst með blóði, frá staðbundnum sýkingum eða eftir trauma
Lungnabólga: berst yfir fylgju (listeria, treponema), með aspiration á sýktu legvatni, með aspiration á sýktu efni í fæðingu, aerosol smit frá fólki eða með blóði

30. RSV í nýburum
Veldur oftast vægri efri loftvegasýkingu, en getur valdið alvarlegri lungnabólgu og bronchiolitis
Fáir nýburar sýkjast í fyrstu 3 vikunum, þá er magn mótefna frá móður hæst í blóði, fylgni við magn mótefna
Fyrirburar í aukinni hættu á að þurfa innlagnir, einkum ef bronchopulmonary dysplasia
Einkenni: (stundum engin í mjög ungum börnum)
Væg: hor, hósti o.fl.
Meðalslæm: apnea, bradycardia, hiti
Slæm: dyspnea, cyanosis, íferðir á mynd, öndunarbilun
Ódæmigerð: léttast, pirruð, apnea, gengur illa að borða

31. Nýburasýking í lifur
T.d. vegna CMV, HSV, rubella, EBV, varicella zoster og coxsackie veira
HAV berst yfirleitt ekki frá móður á meðgöngu, og er oftast einkennalaus í nýburum
HBV getur smitast frá móður á meðgöngu, einkum ef hún er HBsAg jákvæð, eykur hættu á fyrirburafæðingum, alvarlegra en HAV
HCV getur smitast frá móður á meðgöngu, óvíst hvaða áhrif það hefur til langs tíma

32. Heimildir
Fanaroff. Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant, 7th ed. Mosby Inc., 2002.
Behrman. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Elsevier, 2004.
Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical Microbiology, 4th ed. Mosby, 2002.
Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology, the Immune System in Health and Disease. Churchill Livingstone, 2001.
Fleisher TA. Immune Function. Pediatrics in review, 1997.
Goldman AS. Host Response to Infection. Pediatrics in review, 2000.