1. IgG4 ასოცირებული დაავადება და თირკმელი

2. IgG4 ასოცირებული დაავადება და თირკმელი
პირველად გამოჩნდა 1961 წელს The American journal of digestive diseases
Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C: Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas–an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 6:688–698, 1961
Lancet 2002 წელს ექსტრაპანკრეასული დაზიანება და IgG დაზიანება
Hamano H, Kawa S, Ochi Y, Unno H, Shiba N, Wajiki M, Nakazawa K,Shimojo H, Kiyosawa K: Hydronephrosis associated with retroperitoneal fibrosis and sclerosing pancreatitis. Lancet 359: 1403–1404, 2002

3. IgG4 ასოცირებული დაავადება და თირკმელი
იდიოპათიური რეტროპერიტონეული ფიბროზი(ორმონდის დაავადება) და მასთან დაკავშირებული მეზენტერიტი
ქრონიკული მასკლეროზებელი დაკრიოადენიტი
IgG4 ასოცირებული თირეოდიტი
(Riedel’s თირეოიდიტი)
ქრონიკული მასკლეროზებელი აორტიტი და პერიაორტიტი (IgG4 ასოცირებული აორტიტი და პერიაორტიტი)
IgG4 ასოცირებული თირკმლის დაავადება
(ტინ, მგნ)
IgG4 ასოცირებული ჰიპოფიზიტი
IgG4 ასოცირებული პაქიმენინგიტი
IgG4 ასოცირებული
პნევმონიტი და ფილტვის ფსევდოსიმსივნე

4. IgG4 ასოცირებული დაავადება
ძირითადი დამახასიათებელი ნიშნები
1. სამიზნე ორგანოში სიმსივნური წარმონაქმნი
2. ლიმფოპლაზმაციტური ინფილტრაცია უპირატესად IgG4 და CD4+ T ლიმფოციტებით
3. სხვადასხვა ხარისხის ფიბროზი, ტიპიური წრიული ფიბროზის სახით
4. სისხლში IgG4 ↑, თუმცა 40% ნორმალურია

5. კლინიკური მანიფესტირების ძირითადი ვარიანტები
IgG4 ასოცირებული დაავადება
კლინიკური მანიფესტირების ძირითადი ვარიანტები
აუტოიმუნური პანკრეატიტი ტიპი-1
სანერწყვე ჯირკვლის დაზიანება: ა. სიმსივნური შეშუპება;
ბ. მასკლეროზებელი სიალადენიტი
თვალი ორბიტალური დაავადება (ფსევდო სიმსივნური დაავადება)
რეტროპერიტონეული ფიბროზი
მაობლიტერებელი ფლებიტი
ეოზინოფილია
კლინიკური გამოვლენის მრავალფეროვნების მიუხედავად წამყვანი 2 ძირითადი ნიშანია:
Mikulicz disease - საცრემლე, ყბაყურა და ყბისქვეშა სანერწყვე ჯირკვლების დაზიანება
“Küttner’s tumor.” - ყბისქვეშა სანერწყვე ჯირკვლების დაზიანება
1. სიმსივნური წარმონაქმნი
2. ალერგია

6. ქალებში - თავისა და კისრის ორგანოების დაზიანება
IgG4 ასოცირებული დაავადება
ეპიდემიოლოგია
50 წ ასაკში; კაცი/ ქალი 2.8:1
მამაკაცები - პანკრეატიტი, რეტროპერიტოენული ფიბროზი, ტუბულოინტერსტიციური ნეფრიტი
ქალებში - თავისა და კისრის ორგანოების დაზიანება

7. IgG4 ასოცირებული დაავადება
პათოგენეზი
Name
Percent
Crosses placenta e asily
Complement activator
Binds to Fc receptor on phagocytic cells
Half Life
IgG1
66%
yes (1.47)*
second-highest
high affinity
21 days
IgG2
23%
no (0.8)*
third-highest
extremely low affinity
IgG3 7%
yes (1.17)*
highest
7 days
IgG4 4%
yes (1.15)* no
intermediate affinity

8. IgG4 ასოცირებული დაავადება

9. IgG4 ასოცირებული დაავადება

10. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

11. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

12. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

13. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

14. IgG4 ასოცირებული დაავადება
დაავადების განვითარების ტრიგერები
გენეტიკური რისკ ფაქტორები - HLA სეროტიპი DRB1*0405 and DQB1*0401 იაპონელებში;  DQβ1-57 ასპარტატ მჟავის გარეშე კორეელებში;
ბაქტერიული ინფექცია და მოლეკულური მიმიკრია - მსგავსების არსებობა ადამიანის კარბოანჰიდრაზა და Helicobacter pylori-ის α -კარბოანჰოდრაზა; ანტისხეულები Helicobacter pylori-ის პლაზმინოგენ-შემაკავშირებელი პროტეინის მიმართ
აუტოიმუნურობა - პაციენტების შრატიდან I gG4 უერთდება პანკრეასის, სანერწყვე და ნაღვლის სადინრის ეპითელიუმს ; აუტოანტიგენი 13.1kD პროტეინი მილაკებისა და პანკრეასის სადინრის ბაზალურ მემბრანაში

15. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

16. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

17. IgG4 ასოცირებული დაავადება
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.N Engl J Med 2012; 366:

18. IgG4 ასოცირებული დაავადება
ორგანო
კლინიკური მანიფესირება
ლიმფური ჯირკვლები
ლიმფადენოპათია:პაციენტთა 80% , მანიფესტირებს სხვა ორგანოების დაზიანებით, იშვიათად ერთდერთი გამოვლენაალიმფური ჯირკვლის ბიოფსიით დიაგნოსტიკა გაძნელებულია, რადგან იქ არ გვხვდება მაღალპათოგნომური ნიშანი - წრიული ფიბროზი
პანკრეასი
აუტოიმუნური პანკრეატიტი ტიპი 1.: ქრ. პანკრეატიტების 2%; წარმონაქმნი პანკრეასში; კლინიკურად შეიძლება მიჩნეულ იქნას პანკრესის კიბოდ, რადგან მანიფესტირება მსგავსია
სანაღვლე გზები და
ღვიძლი
მასკლეროზირებელი ქოლანგიტი -აუტოიმუნური პანკრეატიტის ექსტრაპანკრეასული გამოვლენაა
ჰეპატიტი, ღვიძლის ფსევდოსიმსივნე
სანერწყვე და საცრემლე
ჯირკვლები
ხშირად ხდება შოგრენის დაავადებად მიჩნევა; ადრეული სახელწოდებები მიკულიჩის დაავადება;დაკრიოადენიტი და სიალოადენიტი, გარდა ტიპიური ინფლტრაციისა შესაძლებელია მაობლიტირებელი ფლებიტის არსებობა;
არ არის დამახასიათებელი ქსეროფთალმია და ქსეროსტომია, ართრიტი, აუტოანტისხეულების არსებობა
დამახასიათებელია ალერგიული რინიტი, ასთმა, აუტოიმუნური პანკრეატიტი, ინტერსიციული ნეფრიტი 
რეტროპერიტონეუმი/აორტა
რეტროპერიტოენული ფიბროზი, აორტიიტ, პერიაორიტიტი
ცნს/პერიფერიული ნს
პაქიმენინგიტი, ინფრაორბიტალური ნერვის შეშუპება
ენდოკრინული სისტემა
ჰიპოფიზიტი და თირეოიდიტი
ფილტვი და პლევრა
ინტერსტიციული პნევმონიტი, პლევრიტი, ფილტვის ფსევდოსიმსივნე
თირკმელი
ტუნულოინტერსტიციული ნეფრიტინი, მემბრანული ნეფროპათია, სიმსივნური წარმონაქმნი, პიელიტი
სხვა ორგანოები
მასტიტი, მედიასტინიტი, პერიკარდიტი, პროსტატიტი, კანის კვანძოვან-პაპულური დაზიანება

19. IgG4 ასოცირებული დაავადება
თირკმლის კტ - თირკმლის ზომები დიფუზურად გაზრდილი; კონტრასტით 65% ვლინდება მრავლობითი დაბალი სიმკვრივის ჩანართების არსებობა

20. IgG4 ასოცირებული დაავადება

21. დამახასიათებელი მორფოლოგიური ნიშანი
IgG4 ასოცირებული დაავადება
დამახასიათებელი მორფოლოგიური ნიშანი
IgG4 ტინ ტიპიურია ე.წ. პლაზმური უჯრედების ბუდობრივი და ირგვლივ ფიბროციტების წრიული განლაგება (ვლინდება მხოლოდ თირკმელში ვერცხლის მეთენამინ მჟავით შეღებვისას) Yamaguchi et al შემოიღო ტერმინი „ჩიტის თვალი“

22. IgG4 ასოცირებული დაავადება

23. IgG4 ასოცირებული დაავადება

24. ეოზინოფილური ინფილტრაცია, თირკმლის კაფსულაზე გავრცელებით, ფიბროზი
IgG4 ასოცირებული დაავადება
ეოზინოფილური ინფილტრაცია, თირკმლის კაფსულაზე გავრცელებით, ფიბროზი
არ გვხვდება: მანეკროზებელი ანგიიტი, გრანულომატოზური ჩანართები, ნეიტროფილური ინფილტრაცია, გამოხატული ტუბულიტი
იმუნური კომპლექსები მილაკების ბაზალურ მემბრანაში, რომელიც შედგება IgG ქვეკლასებისგან და ნაწილობრივ C3 (იშვიათად C1q) კომპლემენტი

25. IgG4 ასოცირებული დაავადება
Characteristic histological features 1. Dense lymphoplasmacytic infilatrate 2. Fibrosis, usually storiform in character 3. Obliterative phlebitis
IgG4 ასოცირებული დაავადება
Cases with ≥ 2 pathology features
Cases with ≥ 2 pathology features
Numbers of IgG4+ plasma cells (/hpf)
Ref
Meningus
>10 55
Lacrimal gland
>100 28
Salivary gland
17,34
Lymph node
>50 27
Lung (surgical specimen)
10,35
Lung (biopsy)
>20
Pleura 6
Pancreas (surgical specimen)
30,32
Pancreas (biopsy)
56,57
Bile duct(surgical specimen) 49
Bile duct (biopsy)
58,59
Liver (surgical specimen)
Liver(biopsy)
12,6
Kidney (surgical specimen)
>30 15
Kidney (biopsy) 61
Aorta
16,51,52
Retroperitoneum 8
Skin
>200
62,63
IgG4+/IgG+ plasma cell ration >40% a mandatory for histological diagnosis of IgG4-RD
Green boxes
Histologically highly suggestive of IgG4-RD
Oranges boxes
Probable histological features of IgG4-RD

26. IgG4 ასოცირებული დაავადება
მემბრანული გლომერულონეფრიტის (მგნ) სახით, ხშირად როგროც თანმხლები პათოლოგია
ტინ დროს 7-10%
Alexander, M.P., Larsen, C.P., Gibson, I.W. et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int. 2013; 83: 455–462
მგნ დამოუკიდებელი დაავადების სახით
M-ტიპის anti-PLA2 ანტისხეულები ნეგატიური

27. IgG4 ასოცირებული დაავადება
სხვა გლომერულური დაზიანებები
Tamai, R., Hasegawa, Y., Hisano, S. et al. A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis concurrent with Henoch-Schonlein purpura nephritis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011; 7: 5
Ito, K., Yamada, K., Mizushima, I. et al. Henoch-Schonlein purpura nephritis in a patient with IgG4-related disease: A possible association. Clin Nephrol. 2013; 79:246–252
IgG4 დაავადების წინაპირობა -ალერგენის არსებობა და ხანგრძლივი იმუნიზაციის ფონი

28. IgG4 ასოცირებული დაავადება
ჰისტოლოგია
პლაზმური უჯრედებით ინფილტრირებული ტინ >10 IgG4/მხ.ვ. ყველაზე კონცეტრულ უბანში; მილაკების ბაზალურ მემბრანაში იმუნოფლუორსენციით და იმუნოჰისტოქიმიით და/ან ელექტრონული მიკროსკოპით იმუნური კომპლექსების დეპოზოცოა
რადიოლოგია
ქერქოვან შრეში კონტრასტის დაბალი ჩართვის პატარა კვანძები, მრგვალი ან სოლისებრი ფორმის ჩანართები ან დიფუზურ კეროვანი დაზიანებები; თირკმლები ზომაში მნიშვნელოვნად გაზრდილი
სეროლოგია
შრატში IgG4 ან საერთო IgG დონე მაღალი
ექსტრარენული გამოვლინება
აუტოიმუნური პანკრეატიტი ტიპი 1, მასკელროზებელი ქოლანგიტი, სიალადენიტი, ნებიმიერ ორგანოში ანთებიტი ხასიათის სიმსივნური წარმონაქმნები, რეტროპერიტონეული ფიბროზი, ფილტვის დაზიანება, აორტის ანთებითი ხასიათის ანევრიზმა
Raissian et al. JASN, 2011

29. IgG4 ასოცირებული დაავადება
მკურნალობა
კორტიკოსტეროიდებზე სწრაფი შედეგი
რიტუქსიმაბი
Khosroshahi, A., Carruthers, M.N., Deshpande, V. et al. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2012; 91: 57–66

30. მკურნალობის გამოსავალი 43 პაციენტზე
IgG4 ასოცირებული დაავადება
მკურნალობის გამოსავალი 43 პაციენტზე
IgG4-RKD (n=43)
Steroid Tx (-) (n=3)
Steroid Tx (+) (n=40)
GFR < 60 before Tx (n=24)
GFR ≥ 60 before Tx (n=16)
GFR < 60 before Tx f/u < 12 month (n=1)
GFR ≥ 60 before Tx f/u ≥ 12 month (n=2)
HD within f/u ≥ 12 month (n=1)
Group B f/u ≥ 12 month (n=20)
Group A f/u ≥ 12 month (n=14)
f/u ≥ 12 month (n=2)
f/u ≥ 12 month (n=3)
Saeki, T., Kawano, M., Mizushima, I. et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2013; 84: 826–833

31. IgG4 ასოცირებული დაავადება
Saeki, T., Kawano, M., Mizushima, I. et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2013; 84: 826–833

32. IgG4 ასოცირებული დაავადება
Saeki, T., Kawano, M., Mizushima, I. et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2013; 84: 826–833

33. IgG4 ასოცირებული დაავადება
ჰიპოკომპლემენტემია გამოსწორდა 85%
რეციდივი - 8 პაციენტთან (20%)
3 - თირკმელი
5 ექსტრარენული (აუტოიმუნური პანკრეატიტი, სიალადენიტი, დაკრიოადენიტი, ლიმფადენოპათია და რეტროპერიტონეული ფიბროზი)
Saeki, T., Kawano, M., Mizushima, I. et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2013; 84: 826–833

34. IgG4 ასოცირებული დაავადება
გამოსავალი მკურნალობის გარეშე 3 პაციენტი
1. 6 თევში სპონტანური გაუმჯ, თუმცა 72 თვეში - ფილტვისა და მსხვილი ნაწლავის კიბო
2. სპონტანური გაუმჯობესება 12 თვის შემდეგ
3. 3 თვეში პნევმონიით სიკვდილი
Saeki, T., Kawano, M., Mizushima, I. et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2013; 84: 826–833

35. IgG4 ასოცირებული დაავადება
დიაგნოსტიკური ალგორითმი
1. თირკმლის დაზიანება მანიფესტირებული შარდით, რადიოლოგიურად ან სხვ ფუნქციური ტესტით 2. ↑შრატის IgG, ჰიპოკომპლემენტამია ან ↑შრატის IgE
დიახ
არა
3. აკმაყოფილებს მგლურას, ვასკულიტის და სხვ კრიტერიუმს
4. აკმაყოფილებს აუტოიმუნური პანკრეატიტის ტიპი 1 კრიტერიუმს
დიახ
არა
დიახ
არა
5. შრატში IgG4 ≥ 135 მგ/დლ
6. IgG4-ასოცირებუ ლი დაავადების ნიშები და შრატში IgG4 ≥ 135მგ/დლ
არა
დიახ
დიახ
არა
ნაკლებ სავარაუდო
7.დამახასიათებელი რადიოლოგიური ნიშნები თირკმელში
ნაკლებ სავარაუდო
დიახ
არა
8. თირკმლის პათომორფოლოგია
9. თირკმლის პათომორფოლოგია
არა
დიახ
დიახ
არა
10. გამოირიცხა ლიმფომა, კარცინომა, თირკმლის ინფარქტი და პიელონეფრიტი
12. ტიპიური ტუბულურ-ინტერსტიციური ნეფრიტი
არადიაგნოსტირებადი
დიახ
არა
11. ექსტრარენულ ჰისტოლოგიურ მ ასალაში IgG4-დადებით პლაზმური უჯრედები > 10/მხვ და/ან IgG4/IgG > 40%
ნაკლებ სავარაუდო
დიახ
არა
დიახ
არა
IgG4-ასოცირებული თირკმლის დაავადება
IgG4-ასოცირებული თირკმლის დაავადება
საეჭვოა
IgG4-ასოცირებული თირკმლის დაავადება
ნაკლებ სავარაუდო
Kidnye Int © 2014 International Society of Nephrology

36. IgG4 ასოცირებული დაავადება
დასკვნა:

37. გმადლობთ ყურადღებისთვის