1. Thrombophilia screening
Gualtiero Palareti
Dept. Angiology & Blood Coagulation “Marino Golinelli” University Hospital S. Orsola-Malpighi
Bologna, Italy

2. Ascertained thrombophilic alterations
Inherited
Antithrombin deficiency
Reduced anticoagulation
Protein C deficiency
“ “
Protein S deficiency
Mut. R506Q (FV Leiden)
Activated PC resistance
Mut. G20210A (Prothrombin)
Increased prothrombin levels
Mixed
Increased F. VIII levels
Acquired
Lupus Anticoagulant (LAC)
Anti phospholipid Ab
In questa dia sono riportate le condizioni trombofiliche accertate, vale a dire quelle per cui è stata dimostrata un’associazione con l’aumento del rischio trombotico. Esistono altre alterazioni che 1) sono molto rare 2) non è ancora dimostrato che la loro presenza aumenti il rischio (es)
Le condizioni trombofiliche possono essere distinte in 1) eredofamiliari e tra queste ricordiamo… 2) miste ovvero che possono essere determinate sia da fattori ambientali ma anche dalla presenza di mutazioni o entrambe es. classsico l’iperomocys, altra aumento fattore VIII 3) acquisite = LAC dovuto alla presenza di AB antifosfolipidi.
Per quanto riguarda le eredofamiliari …. Elenco e cosa fanno.
Ricordare che il FVL è una mutazione che produce un FV che viene inibito meno dalla PC e che produce il fenomeno della APCR che è il test di screening per questa mutazione

3. Prevalence of thrombophilic alterations in the general population
Year
Prevalence
Antithrombin
1965 %
Protein C
1981 %
Protein S
1984 ?
Mut. R506Q (FV Leiden)
3-7%
Mut. G20210A (Prothrombin)
1996
1-3%
LAC
----
3-5%
Increased F. VIII levels
10%

4. Prevalence of thrombophilic alterations in subjects with VTE eventsRR
Antithrombin 1%
5-50
Protein C 3%
7-10
Protein S
1-2%
6-10
Mut. R506Q (FV Leiden)
15-20%
Mut. G20210A (Prothrombin) 6%
2-3
Increased F. VIII levels
25% 4
LAC 5% 9
La prevalenza delle stesse alterazioni nei soggetti che abbiamo sofferto di tromboembolia venosa riflette la prevalenza nella popolazione generale. Descrizione. Il rischio associato alle diverse alterazioni non sempre uguale alcune sono associate ad un rischio più alto (per fortuna sono anche le più rare) mentre quelle più frequenti conferiscono un rischio molto inferiore. Va anche tenuto presente che essendo alcune alterazioni molto frequenti non è inusuale che ci possa essere la contemporanea presenza di due diverse alterazioni, ovvero l’associazione tra difetti è frequente ed è ovvio che il rischio aumenta la dove più di una alterazione sia presente.

5. May Thrombophilia Screening affect the initial treatment of DVT?
NO!!

6. May Thrombophilia Screening affect the choice of the initial anticoagulant drug?
Not now
In future, an immediately active anticoagulant that does not need antithrombin (AT) may be preferred when AT is reduced

7. May results of Thrombophilia Screening be useful to assess the risk of recurrence?

8. From Baglin et al. Lancet 2003

9. (from Christiansen et al, JAMA 2005)

10. Ho et al, Arch Intern Med 2006 Risk of recurrence in
common thrombophilia

11. Recurrence in subjects with/without thrombophilia (Palareti et al
Recurrence in subjects with/without thrombophilia (Palareti et al. Circulation 2003)

12. D-d carried out 1 month after OAT interruption and recurrences (Palareti et al., Circulation 2003)

13. Cumulative probability of VTE recurrence according to the plasma levels of Factor VIII in patients with a first unprovoked VTE.
Legnani et al, Br J Haematol 2004

14. Not all the thrombophilic defects carry the same risk

15. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with hereditary deficiency of either protein S, protein C
or antithrombin (Brouwer et al. Thromb Haemost 2009)
Conclusions: These patients have a high absolute risk of recurrence.
The risk is increased after a first spontaneous event, and by concomitance
of other thrombophilic defects.

16. What are annualised recurrence rates for unselected patients with
AT, PC, PS deficiency
and
homozygotes and compound heterozygotes of
FVL/F2G20210A ?
Trevor Baglin, Joseph Emmerich, Clive Kearon,
Gualtiero Palareti, Paolo Prandoni, Sam Schulman 16

17. PS AT PC AT, PC, PS deficiency, all patients n = 223
recurrence by deficiency PS
Annualised recurrence rates
recurr follow up
AT 16/46 (35%) 150 pt-yrs
10.7% (6.2 – 16.7)
PC 21/75 (28%) 321 pt-yrs
6.6% (4.1 – 9.9)
PS 25/102 (25%) 286 pt-yrs
8.7% (5.7 – 12.6) AT PC
p = ns

18. FVL & F2G20210A, all patients n = 80
recurrence by defect
Annualised recurrence rates
recurr follow up
FVL/ 10/23 (43%) 90 pt-yrs
FVL 11.1% (5.5 – 19.5)
FVL/ 12/45 (27%) 176 pt-yrs
F2 6.8% (3.6 – 11.6)
F2/ 3/12 (25%) 55 pt-yrs
F2 5.5% (1.1 – 15.1)
FVL hom
FVLF2
comp
F2 hom
p = ns

19. May results of Thrombophilia Screening influence the duration of anticoagulation?
An indefinite anticoagulation can be suggested in carriers of AT, PC, PS deficiency or combined defects whose 1st event was idiopathic

20. Examples: Women with 1st VTE during pregnancy Children with 1st VTE
May Thrombophilia Screening be useful in particular groups of patients?
Examples:
Women with 1st VTE during pregnancy
Children with 1st VTE

21. American College of Obstetricians and Gynecologists
Does thrombophilia screening help us manage patients with a history of VTE during pregnancy?
American College of Obstetricians and Gynecologists
Int J Gynaecol Obstet 2001;75:

22. Pregnant subjects with previous VTE (ACOG 2001)
Pregnant patients with a history of thrombosis found to be antithrombin III deficient, homozygous for the factor V Leiden mutation or prothrombin G20210A mutation, or heterozygous for both mutations should be given therapeutic anticoagulation for the duration of their pregnancy and in the postpartum period.
All other patients are candidates for prophylactic anticoagulation in the antepartum and postpartum period.

25. ..compared with children with the FV mutation
or no thrombophilia, children with the FII variant are at
increased risk for recurrent VTE.
This may have significant implications on outcome and possibly treatment modalities.

26. Yes, for asymptomatic carriers
May results of Thrombophilia Screening of a pt with DVT be useful for relatives?
Yes, for asymptomatic carriers
To reduce exposition to other risk factors
To offer appropriate prophylaxis in high- risk situations

28. Synergic effect of some risk factors
Gene-gene interaction Mut. R506Q (FV Leiden) heteroz. Mut. R506Q (FV Leiden) homoz.
Gene-environment interaction Pill Mut. R506Q (FV Leiden) Pill + Mut. R506Q (FV Leiden)
Bisogna anche tenere presente che i vari fattori di rischio possono non solo sommarsi ma avere anche un effetto sinergico, ciò a dire che il rischio totale potrà essere maggiore della semplice somma dei due singoli rischi.
Tanto per fare qualche esempio ricordiamo la situazionedel FVL nella forma etero il rischio è di 7-10, ci potremmo aspettare in rischio nell’omo invece il rischio è di volte più alto rispetto ad un soggetto non portatore della mutazione
Un altro es molto attuale è la sinergia tra la presenza del FVL e l’assunzione di EP. Sappiamo che l’EP conferisce un aumento del rischio di circa 3-4 volte e il FVL di 7-10, ma una donna portatrice di FVL che assuma EP ha un aumento del rischio di volte, ovvero molto maggiore rispetto alla semplice somma dei due rischi. Lo stesso vale anche per la G20210A e molte altre situazioni.

30. Coppens et al., J Thromb Haemost 2008; 6: 1474–7
Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis
Coppens et al., J Thromb Haemost 2008; 6: 1474–7
Hypothesis:
Positive results may influence patient management such as: - prolonged anticoagulant treatment or - intensified prophylaxis in high-risk situations.
Results:
The OR for recurrence was 1.2 [95% CI ] for tested vs. non-tested patients.

31. Anxiety significantly (p≤0.05) decreased in the altered group
and a non-significant improvement in perceived
health status after TS result communication was recorded
in both altered and normal result subjects

32. (from Mazzolai, EJVES 2007)

33. Final comments: Thrombophilia screening in pts with DVT
No influence on initial treatment
Risk of recurrence
Prolonged duration of anticoagulation in very high-risk subjects
Possible information on selected groups (women/pregnancy; children)
Useful for relatives, but only if associated with appropriate counseling