1. Tema 7. Función de los genes
La alcaptonuria es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva que afecta al metabolismo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. Debido a un déficit enzimático, se produce el acúmulo de un derivado de la tirosina, el ácido homogentísico, que se elimina por la orina. Dicho metabolito se deposita también en el tejido conectivo (cartílago, esclera, vasos,...) causando una pigmentación oscura que se denomina ocronosis. La consecuencia clínica más destacable es una artropatía degenerativa de inicio precoz, generalmente en la tercera década. La orina en reposo con el aire, y sobre todo alcalinizada, se oxida adquiriendo color pardo oscuro. Esta característica permite el diagnóstico precoz de la enfermedad en la infancia, ya que los padres suelen consultar por el color oscuro que adquiere la ropa blanca en contacto con la orina del lactante o al lavarla con jabón alcalino.
Se sabe que el albinismo de Copito de Nieve era debido a la no-funcionalidad de la enzima tirosinasa. No obstante, no se detectó ninguna alteración de DNA en el gen que codifica para la tirosinasa ( el llamado gen TYR), que explique esta disfunción enzimática. Se ha descartado, sin embargo, que la mutación esté en la región que codifica para la proteína, pero hay más regiones dentro de TYR donde la mutación o mutaciones podrían localizarse, como regiones reguladoras exteriores al propio gen (lo que se denomina “el promotor”) o en las zonas que separan un exón de otro (regiones intrónicas). Su albinismo acabó por producirle un cáncer de piel, debido a la falta de protección contra la radiación UV.
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2. DNA --------> organismo genotipo --------> fenotipo
el DNA es la molécula que almacena la información hereditaria y es capaz de autoperpetuarse (replicación y herencia),
pero cómo el genotipo (DNA) determina el fenotipo (organismo)?
Los estudios de replicación fueron en paralelo con los de la función de los genes: tema 7 y siguientes en este bloque
genotipo > fenotipo
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tema 7 2

3. contenido • Garrod: errores congénitos del metabolismo
• Beadle y Tatum: un gen, una enzima
• Genética bioquímica
• Un gen, una proteína o un gen, un polipéptido
• Colinearidad gen-proteína
• Del genotipo (DNA) al fenotipo (organismo)
tema 7
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4. Sir Archibald Edward GARROD (1857-1936)
Archibald Garrod (médico inglés) was the first to connect a human disorder with Mendel's laws of inheritance (lo ayudó el genetista W. Bateson). He also proposed the idea that diseases came about through a metabolic route leading to the molecular basis of inheritance.
En esta época: gen y enzima = factores y fermentos
errores congénitos del metabolismo
alcaptonuria (1902) y albinismo (1903)
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tema 7 4

5. alcaptonuria albinismo
La alcaptonuria es una rara enfermedad de herencia autosómica recesiva que afecta al metabolismo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. Debido a un déficit enzimático, se produce el acúmulo de un derivado de la tirosina, el ácido homogentísico, que se elimina por la orina. Dicho metabolito se deposita también en el tejido conectivo (cartílago, esclera, vasos,...) causando una pigmentación oscura que se denomina ocronosis. La consecuencia clínica más destacable es una artropatía degenerativa de inicio precoz, generalmente en la tercera década. La orina en reposo con el aire, y sobre todo alcalinizada, se oxida adquiriendo color pardo oscuro. Esta característica permite el diagnóstico precoz de la enfermedad en la infancia, ya que los padres suelen consultar por el color oscuro que adquiere la ropa blanca en contacto con la orina del lactante o al lavarla con jabón alcalino.
Se sabe que el albinismo de Copito de Nieve era debido a la no-funcionalidad de la enzima tirosinasa. No obstante, no se detectó ninguna alteración de DNA en el gen que codifica para la tirosinasa ( el llamado gen TYR), que explique esta disfunción enzimática. Se ha descartado, sin embargo, que la mutación esté en la región que codifica para la proteína, pero hay más regiones dentro de TYR donde la mutación o mutaciones podrían localizarse, como regiones reguladoras exteriores al propio gen (lo que se denomina “el promotor”) o en las zonas que separan un exón de otro (regiones intrónicas). Su albinismo acabó por producirle un cáncer de piel, debido a la falta de protección contra la radiación UV.
herencia autosómica recesiva
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6. Metabolic Pathway Involving Phenylalanine and Tyrosine
Various metabolic blocks resulting from mutations lead to the disorders phenylketonuria, alkaptonuria, albinism, and tyrosinemia.
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7. Beadle y Tatum, 1941 hipótesis: un gen, una enzima Premio Nobel 1958
Neurospora crassa: moho rojo del pan
Genética bioquímica: aplicación de la genética al estudio del metabolismo
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8. aplicación de la genética al estudio del metabolismo
genética bioquímica:
aplicación de la genética
al estudio del metabolismo
Doctor Beadle and Doctor Tatum. In consequence of an exemplary collaboration in which each has complemented the other to unusual advantage, it has been given to you to make discoveries of fundamental importance to our understanding of the mechanism of Life's processes.
Doctor Lederberg. At first in collaboration with your co-winners of this year's Nobel Prize, and subsequently, along ever-broadening independent lines, you have made possible the advance of research to the structure of the actual genetic material.
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9. mutante nutricional = auxótrofo silvestre = protótrofo
Figure: 14-11a
Nutritional Auxotrophic Mutation in Neurospora
Induction, isolation, and characterization of a nutritional auxotrophic mutation in Neurospora. (a) Most conidia are not affected, but one conidium (shown in red) contains the mutation. In (b) and (c), the precise nature of the mutation is established and found to involve the biosynthesis of tyrosine.
mutante nutricional = auxótrofo
silvestre = protótrofo
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10. Figure: 14-11b
Nutritional Auxotrophic Mutation in Neurospora
Induction, isolation, and characterization of a nutritional auxotrophic mutation in Neurospora. (a) Most conidia are not affected, but one conidium (shown in red) contains the mutation. In (b) and (c), the precise nature of the mutation is established and found to involve the biosynthesis of tyrosine.
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11. tema 7 (24 diapositivas)tema 711

12. auxótrofo para Arg -> ruta de biosíntesis de Arg
Grupo I
Grupo II
Grupo III
Tabla leer por filas y columnas!
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13. , 1941
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14. Enz. A Enz. B Enz. C ornitina citrulina arginina precursor tema 7
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15. Figure: 14-12
Biosynthesis of Arginine in Neurospora
Abbreviated pathway resulting in the biosynthesis of arginine in Neurospora.
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16. un gen, una enzima -> un gen, una proteína o un gen, un polipéptido
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17. efecto pleiotrópico
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18. Figure: 14-19
Quaternary Structure of Protein
The quaternary level of protein structure as seen in hemoglobin. Four chains (two alpha and two beta) interact with four heme groups to form the functional molecule.
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19. Figure: 14-14a
Investigation of Hemoglobin
Investigation of hemoglobin derived from HbAHbA and HbSHbS individuals by using electrophoresis, protein fingerprinting, and amino acid analysis. Hemoglobin from individuals with sickle-cell anemia (HbSHbS) (a) migrates differently in an electrophoretic field, (b) shows an altered peptide in fingerprint analysis, and (c) shows an altered amino acid, valine, at the sixth position in the Beta chain. During electrophoresis, heterozygotes (HbAHbS) reveal both forms of hemoglobin.
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20. colinearidad gen-proteína
C. Yanofsky, Gen trpA que codifica la subunidad a
de la triptofano-sintetasa de E. coli
Yanofsky, C., Carlton, B. C., Guest, J. R., Helinski, D. R., and Henning, U. (1964). On the colinearity of gene structure and protein structure. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 51,
una vez que se sabe que los genes especifican la síntesis de cadenas polipeptidicas:
¿cómo la información genética contenida en la secuencia de nucleótidos del DNA puede transferirse a la secuencia de aminoácidos de las proteínas?
-> existe una relación colineal! : el orden de nucleótidos en el DNA de un gen se correlaciona directamente con el orden de aminoácidos de la proteína
tamaño de la proteína de la cápsida del fago T4 en la estirpe silvestre (m+su+) y en varios mutantes ámbar (m)
un supresor ámbar (su-) en un fonde mutante (m) conduce a la síntesis de una cadena de la longitud de la forma silvestre y al fenotipo silvestre
1964. C. Yanofsky establece el concepto de “colinearidad” entre la secuencia de nucleótidos del DNA y la secuencia de aminoácidos de la proteína, al comprobar que el orden relativo de las mutaciones mapeadas en uno de los genes de la ruta de biosíntesis de triptófano (trpA) se corresponde con el mismo orden relativo de los aminoácidos afectados en la cadena polipeptídica. La “colinearidad” entre el gen y la cadena polipeptídica queda también demostrada en este mismo año por el grupo de S. Brenner , estudiando los mutantes en la proteína de la cabeza del fago T4.
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21. no colinearidad en los genes eucarióticos
gen de la ovoalbúmina
tema 7
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22. tema 7 (24 diapositivas)tema 722

23. tema 7 (24 diapositivas)tema 723

24. problemas capítulo 3 2ª y 3ª ed.: 3.13-3.19
1 h de clase: 20-noviembre-2009
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