1. Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II ФББ МГУ, весна 2008 Лекция 2

2. Пример аллельного варианта в ApoE The apolipoprotein E (ApoE) is a plasma protein which, combined with fat, becomes a lipoprotein. The lipoprotein ApoE is responsible in part for removing cholesterol from the bloodstream. Variations in ApoE affect cholesterol metabolism, which in turn alter chances of having a heart attack or a stroke. Variations in ApoE are also associated with altered odds of having Alzheimer's and other diseases.

3. 112 158 ApoE4 - - - - C - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Arg, Arg) ApoE3 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - C - - - - - - (Cys, Arg) ApoE2 - - - - T - - - - - - - - - - - - - - T - - - - - - (Cys, Cys) Rs429358 Rs7412 ApoE2: associated with the type III hyperlipoproteinemia and with both increased and decreased risk for atherosclerosis (5-40%) ApoE3: the most common “standard” form overall (54-91%) ApoE4: has been implicated in atherosclerosis and Alzheimer's disease, impaired cognitive function, and reduced neurite outgrowth. Ancestral. Пример аллельного варианта в ApoE

4. A haplotype map of the human genome

6. * New model for prostate cancer based on 5 SNPs * rs1815739 sprinters vs endurance athletes * rs4420638 and rs429358 can raise the risk of Alzheimer's disease by more than 10x * rs6152 can prevent baldness * rs9939609 triggers obesity * rs662799 prevents weight gain from high fat diets * rs7495174 green eye color and rs12913832 for blue eye color * rs7903146 in 3% of the population greatly increases the risk of type-2 diabetes * rs12255372 linked to type-2 diabetes and breast cancer * rs2395029 asymptomatic HIV viral load set point * rs324650 influences intelligence and alcohol dependence * rs1799971 makes alcohol cravings stronger www.snpedia.comwww.snpedia.com: effects of variations

7. Классификация животных (Борхес) Материал из Википедии — свободной энциклопедии В рассказе-эссе «Аналитический язык Джона Уилкинса» [1] Хорхе Луис Борхес описывает «некую китайскую энциклопедию» под названием «Небесная империя благодетельных знаний» (исп. «Emporio celestial de conocimientos benévolos»), в которой содержится классификация животных, согласно которой животные делятся на:Джона Уилкинса[1]Хорхе Луис Борхескитайскуюэнциклопедиюисп.животные 1.принадлежащих Императору, 2.набальзамированных, 3.прирученных, 4.сосунков, 5.сирен, 6.сказочных, 7.отдельных собак, 8.включённых в эту классификацию, 9.бегающих как сумасшедшие, 10.бесчисленных, 11.нарисованных тончайшей кистью из верблюжьей шерсти, 12.прочих, 13.разбивших цветочную вазу, 14.похожих издали на мух.

8. Классификация наследственных заболеваний - Моногенные заболевания с менделевским типом наследования (Аутосомно-доминантные, аутосомно- рецессивные) - Моногенные заболевания, сцепленные с полом (мутантный ген на X- или Y-хромосомах) - Митохондриальные моногенные заболевания - Болезни геномного импринтинга - Болезни, вызванные экспансией тандемных повторов - Хромосомные синдромы - Сложные (мультифакториальные) заболевания

9. Аутосомно-доминантное наследование (Синдром Марфана, хорея Гентингтона) -Заболевание проявляется у гетеро- и гомозигот по мутантному аллелю -Мутантный аллель передается детям с вероятностью 50% -Болезни характеризуются более мягкими проявлениями -Эффект мутации условно описывается как “gain-of-function” Аутосомно-рецессивное наследование (Альбинизм, муковисцидоз) -Заболевание проявляется только у гомозигот -Если оба родителя гетерозиготны, то они здоровы, а вероятность передачи заболевания ребенку -- 25% -Болезни характеризуются более тяжелыми проявлениями -Эффект мутации описывается как “loss-of-function”

10. Анализ родословных: обозначения

11. Анализ родословных: а.-р. тип

12. Анализ родословных: а.-д. тип

13. Анализ родословных: задача

14. Распространенность моногенных заболеваний* На 1000 новорожденных: -Аутосомно-доминантные............. 7.0 -Аутосомно-рецессивные............. 2.5 -X-сцепленные...................... 0.4 -Все остальные......................0.1 Итого: 10 на 1000, т.е. ~1% С учетом взрослых: 24 на 1000 (2.4% населения) * «Генетика» (под ред. В.И.Иванова) // М.,Академкнига, 2005

15. Оценка числа известных моногенных заболеваний (1) Human Genetics - Concepts and Applications // McGraw-Hill, 2003 (2) Геномика – медицине // М.,Академкнига, 2005 “Sequencing the human genome, however, has revealed redundant entries in lists of single-gene disorders, whose actual number may be as low as 1,100 ” [1] «В настоящее время число известных нозологий наследственной природы у человека … составляет около 3,500 – 4,000 » [2]

16. Откуда дровишки (сколько генов)? OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : 19,284 disease entries with links from 11,645 UniProt entries (Feb. 2008) (только ~60% записей дают ссылку на посл-сти) UniProt (SwissProt) : 12,944 disease-related a.a. changes in 3,587 proteins (*) HGMD (Human Gene Mutation Database), public version (2008): 57,047 mutations in 2,183 genes (*) “HumVar set”, Capriotti et al., Bioinformatics (2006)

17. Тем не менее: Jimenez-Sanchez G, et al. “Human disease genes” Nature (2001) 409:853-5: “ …nearly 1,000 documented disease genes ” Antonarakis SE, McKusick VA. “OMIM passes the 1,000 -disease-gene mark” Nat Genet (2000) 25:11

18. Эволюционные факторы и аллели моногенных заболеваний: 1. Мутационный процесс 2. Отбор против гомозигот по мутантному аллелю в случае а.-р. типа наследования ( фенилкетонурия ) против гетерозигот в случае а.-д. наследования ( ахондроплазия ) в пользу гетерозигот в случае а.-р. наследования ( серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия (охратоксин)) 3. Дрейф генов инбридинг ( Amish people ) «эффект основателя» ( очаги локализации заболеваний )

19. Генетическая гетерогенность (различные мутации – одно заболевание) -Локусная -Аллельная (Следствие – фенотипическое разнообразие) Клинический полиморфизм (мутации в одном гене вызывают разные заболевания) Различные мутации в гене андрогенового рецептора вызывают тестикулярную феминизацию (нарушения половой дифференцировки, повторы в первом экзоне) и спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди (поражение нейронов, замены в связывающих доменах) The androgen receptor ( AR ), also known as NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor which is activated by binding of either of the androgenic hormones testosterone or dihydrotestosterone.[1] The main function of the androgen receptor is as a DNA binding transcription factor which regulates gene expression.[2]nuclear receptorandrogenictestosterone dihydrotestosterone[1]transcription factor[2]

20. Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”) Средняя встречаемость: 1:6,000 новорожденных Основной механизм: увеличение вязкости секрета бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных пазух носа. Развивается воспаление, отёк слизистой, дальнейшее увеличение вязкости секрета. Существуют легочная (15-20%), кишечная (10%), смешанная (75-80%) формы заболевания Белок: CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), 1480 остатков, транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Два АТФ- связывающих домена, два ТМ-домена, регуляторный домен

21. Муковисцидоз (cystic fibrosis, “65 roses”) Mutation Frequency worldwide ΔF50866.0% G542X2.4% G551D1.6% N1303K1.3% W1282X1.2% Частоты встречаемости мутаций в CFTR у белых американцев: Всего для CFTR известно ~1,400 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз