1. KKB gerinant kardiovaskulines išeitis
Dr. Kristina Buivydaitė

2. KKB istorija
Pirmasis klinikinis tyrimas apie Ca kanalų blokatorių įtaką širdies funkcijai aprašytas Flekensteino 1969 m.
40 m. Ca kanalų blokatoriai vieni iš dažniausiai skiriamų medikamentų AH, IŠL gydymui, tačiau pasižymi
Antiaritmiu
Antipsichotiu veikimu
Daugėja įrodymų, kad gali mažinti Parkinsono ligos išsivystymo tikimybę
Mažina lėtinį skausmą
Odos ligų progresavimo slopinimas

3. Pasaulinė antihipertenzinė rinka receptais (000), 2007 sausio- spalio mėn.
IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

4. Europos antihipertenzinė rinka receptais (000), 2007 sausio- spalio mėn.
IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

5. Ca įtaką fiziologiniam procesui
Nuo Ca priklausomų kanalų hiperaktyvacija gali sukelti įvairius patofiziologinius mechanizmus pvz.: hipertenziją, epilepsiją, lėtinį skausmą
Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75:

6. Ca veikimo mechanizmas priklauso nuo Ca kanalo ...
Calcium channel nomenclature is based on the 1 subunit (Catterall, 2000), and has gone through several changes over the past two decades (Ertel et al., 2000), which can lead to confusion. Table I shows the most commonly used nomenclature for each of the known voltage-dependent calcium channels. An additional nomenclature that is not in the table separates calcium channels by activation voltage range, high voltage-activated
(HVA) and low voltage-activate (LVA). All the CaV3 channels (T-type) are LVA, whereas the CaV1 and CaV2 channels are HVA. This classification points to the great difficulty early researchers had in differentiating among the different HVA channels (Swandulla and Armstrong, 1988). Indeed, the primary reason they were separated initially was that blockers that could differentiate some of the channels were identified. It was determined later that multiple genes generate the different pharmacologic classes; however, no blockers have yet been identified that can unambiguously separate the four different CaV1 (L-type) or the three different CaV3 (T-type) channels. Certain channel types are localized to specific tissues,
whereas others are expressed more generally. CaV1.1 is expressed exclusively in skeletal muscle and links membrane potential changes to calcium release from the sarcoplasmic reticulum (SR). CaV1.2 channels are found throughout the cardiovascular and nervous systems and are the target of antihypertensive calcium channel blockers. In the heart, they are found in the T-tubules associated closely with SR Ryanodine receptor/Ca2-release channels (RyR), where Ca2 influx through CaV1.2 channels activates RyR to release Ca2 via Ca2-induced Ca2 release (CICR) (Bers and Perez-Reyes, 1999; Jaggar et al., 2000). Smooth muscle CaV1.2 channels and RyR are not localized as closely, but still seem to interact (Jaggar et al.,1998). CaV1.2 channels are activated generally by action potentials, but arterial smooth muscle seems to have sufficiently depolarized steady-state membrane potential toCaV1.2 channels have brief open times relative to CaV2 channels (see below), so they generate less Ca2 flux/opening (Elmslie, 1997). This small Ca2 influx would be a problem for cardiac muscle contraction if it were not for CICR as described above (Bers and Perez-Reyes, 1999). Although the CaV1.2- RyR interaction is tuned precisely for cardiac muscle contraction, the Ca2 delivered by CaV1.2 channels may be too small to trigger fast neurotransmitter release, which is dominated by CaV2 channels (Turner et al., 1993). CaV1.3 channels are associated generally with neuroendocrine cells, such as pituitary cells and pancreatic islet cells (Safa et al., 2001; Scholze et al., 2001), but are found also in the cardiac atrioventricular node (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003). These channels have been reported to be crucial for delivering the Ca2 needed to trigger insulin release (Scholze et al., 2001) and their deletion is associated with cardiac arrhythmia (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003). CaV1.4 channels are found primarily in the retina (Morgans et al., 2001), and mutations in this channel are correlated with incomplete X-linked congenital night blindness (Bech-Hansen et al., 1998; Strom et al., 1998). The mutations generate a premature stop codon, which likely results in a loss of functional CaV1.4 channels. One feature of both CaV1.3 and CaV1.4 channels is that they tend to activate at more hyperpolarized voltages than that which activate CaV1.2 channels (Koschak et al., 2001, 2003; Xu and Lipscombe, 2001). This
may be important for CaV1.3 channels in maintaining normal cardiac rhythm (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003), and for CaV1.4 channels to deliver Ca2 for neurotransmitter release in retinal photoreceptors and bipolar cells that do not generate action potentials (Koschak et al., 2003).
constitutively activate smooth muscle CaV1.2 channels (Nelson et al., 1990).
Visi kanalai papildomai klasifikuojami pagal sujaudinimo arba aktyvinimo laipsnį:
didelio voltažo aktyvinami kanalai “high voltage – activate HVA (L tipo kanalai)”
mažo voltažo aktyvinami kanalai “low voltage – activate LVA (T tipo kanalai)”
Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75:

7. CaV1.1 kanalai (L-tipo) skeleto raumeninės ląstelės membranoje
miofibrilės
Plazmos membrana
Skersinės tubulės
Terminalinės cisternos SR
Tubulės SR
Triad T

8. CaV1.2 kanalai (L-tipo) širdies raumeninėje
ląstelėje - širdies raumens kontrakcija
Normaliai šie kanalai būna atidaryti labai trumpai todėl per juos Ca2+ patenka labai nedaug
Kardiomiocito membranoje
Ląstelės T tubulėse
Kontraktilinės ląstelės
(prieširdyje, skilvelyje)
L-Tipo
Ca2+

9. CaV1.2 kanalai (L-tipo), N-tipo, ir P-tipo kanalai susiję
su neurotransmiterių išsisikyrimu neuronuose
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Postsinapsinė ląstelė
nervinio impulso generacija ir sklidimas

10. CaV1.2 (L-tipo) kanalai lygiųjų raumenų ląstelės membranoje
nuo Ca2+ priklausanti kontrakcija
L-Tipo
Ca2+
L.H.Opie 1996

11. CaV1.3 (L-tipo) laidžiojoje širdies sistemoje
lėtos eigos impulso generacija
Lėto atsako ląstelės
(SM, AV mazgas)
L-Tipo
Ca2+
L.H.Opie 1996

12. CaV1.3 (L-tipo) kanalai Randami
neuroendokrininėje sistemoje
Pituitarinių ląstelių membranoje
kasos endokrininėse ląstelėse atsakingas už insulino išsiskyrimą
Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

13. CaV1.4 (L-tipo) kanalai
CaV1.4 – akių tinklainėje, kurio mutacija perduodama su X chromosoma sukelia naktinį aklumą
Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

14. Ca transmembraninė apykaita
Įtakoja:
Sukelia raumeninės ląstelės kontrakciją
Impulso generaciją
Neurotransmiterių išsiskyrimą
Hormonų išsiskyrimą
Didina neurono sujaudinimą
III IV II I 5 6
Out In
I II III IV

15. Visi kalcio antagonistai veikia į L tipo arba CaV1 kanalus ir ypač į CaV1.2

16. Kalcio kanalo blokatoriai
Dihidropiridinai (nifedipinas)
Benzotiazepinai (diltiazemas)
Fenilalkilaminai (verapamilis)
Tetralolo derivatai (mibefradilis)

17. KKB – heterogeninė medikamentų grupė
Cheminė sudėtis
Blokuojamų kalcio kanalų rūšis
Receptorių rūšis ir sąveikos su receptoriais pobūdis
Farmakokinetika

18. KKB – veikimo mechanizmas
Blokuoja KK, kurie lėtai perneša Ca++ į raumenines ląsteles
Prailgėja kalcio kanalo kai jis uždarytas laikas
Lėtėja elektrinio impulso sklidimas laidžiąja širdies sistema, sumažėja automatizmas,
išsiplečia vainikinės ir periferinės arterijos

19. KKB – veikimo mechanizmas
Lygiųjų raumenų ląstelių relaksacija arterijose bet min veikimas į venų lyg. raumenis
Reikšmingai sumažėja pokrūvis bet ne prieškrūvis
Dėl to padidėja kraujotaka VA ir sumažėja miokardo deguonies poreikis ( nifedipinas, verapamilas diltiazemas, amlopidinas)

20. KKB poveikis OTP Kairiojo skilvelio hipertrofija AKFI / KKB / ARB
A. carotis IMS / ateroslerozė
KKB / AKFI
Kraujagyslių remodeliavimas
AKFI / ARB / KKB
Baltymo išskyrimas su šlapimu
AKFI / ARB/KKB (?)
Endotelio disfunkcija
KKB / AKFI () / ARB ()
Širdies VA aterosklerozė
KKB
2003 m. Europos hipertenzijos draugijos suvažiavimo medžiaga

21. KKB efektyvumas SKS ir DKS sumažėjimas % per 24 val.
SR – lėtas atsipalaidavimas, ER – ilgas atsipalaidavimas
Macchiarullo et al. Current Ther. Res. – 2001, 62, p

22. KKB efektyvumas
Fig. 4. Comparative illustration of the effects of benidipine, nifedipine, cilnidipine and amlodipine on blood pressure and heart
rate in conscious spontaneously hypertensive rats. Delta systolic blood pressure (sBP) and delta heart rate (HR) represent the area
under curve (AUC) for the changes in sBP and HR, respectively, from 0 to 10 h after the drug administration. Each column
represents the mean ± S.E.M. of 6 animals. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.001: significant differences compared with the value for
benidipine (Dunnett test following ANOVA). Reproduced from A. Karasawa et al. (48) with permission.
Fig. J Pharmacol Sci 100, 243 – 261 (2006)

23. KKB efektyvumas
Fig.6. Effects of benidipine, amlodipine, and nifedipine on angiotensin II-induced constriction of renal microvessels. Both
amlodipine and nifedipine reversed the afferent arteriolar constriction. In contrast, benidipine elicited dilation of efferent as well
as afferent arterioles. *P<0.05 vs. afferent arterioles. Modified from K. Hayashi et al. (56) with permission

24. KKB efektyvumas
Fig. 5. Effects of candesartan (1 mg/kg; C), benidipine (4 mg/kg; B), amlodipine (4 mg/kg; A), and candesartan combined
with benidipine (C + B) or amlodipine (C + A) on systolic blood pressure and urinary albumin excretion in Dahl salt sensitive
hypertensive rats. Drugs were orally administered once a day for 4 weeks. Each point represents the mean ± S.E.M. of 7 or 8 rats.
*P<0.05, **P<0.01: significant differences compared with the value in the control group. †††P<0.001: significant differences
compared with the value in the C group (Wilcoxon’s rank sum test). Modified from K. Yao et al. (54) with permission.
J Pharmacol Sci 100, 243 – 261 (2006)

25. Renovaskulinė apsauga
III – ios kartos kalcio antagonistai (manidipine, nilvadipine, benidipine and efonidipine) veikdami į L ir T tipo kalcio kanalus atpalaiduoja aferentines ir eferentines arterioles pasižymi renoprotekcinėmis sąvybėmis
Drugs. 2005;65 Suppl 2:1-10

26. KKB farmakokinetika Vaistas Absorpcija išgėrus (%) Bioavail- Ability
Surišimas baltymais
(%)
Pusinis eleminacijos laikas (h)
Verapamilas
>90
10-35
83-92 *
Diltiazemas
>90
41-67
77-80
3.5-7
Nifedipinas
>90
45-86
92-98
Nicardipinas
-100 35
>95
2-4
Isradipinas
>90
15-24
>95
8-9
Felodipinas
-100 20
>99
11-16
Norvaskas
>90
64-90
97-99
30-50

27. KKB efektyvumas Antihipertenzinis Vazodilatacinis veikimas
Šių efektų trukmė
Organų protekcinis poveikis
Pašalinių reiškinių dažnis
Įtaka kardiovaskulinėms išeitims

28. Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas ir ŠKL išeitys
JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No

29. Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas monoterpija ir rizika ŠKL
JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No

30. Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas KKB ir ŠKL išeitys

31. ASCOT-LLA: pirminė baigtis - nemirtinas MI, mirtina KŠL%
5.0
↓10%
Atenololis tiazidas
(Įvykių sk. =474)
4.0
NORVASC  perindoprilis
(Įvykių sk. = 429)
3.0
2.0
HR = 0.90 (0.79­1.02) p =
1.0
0.0
Metai
Pacientų skaičius
NORVASC  perindoprilis
Atenololis  tiazidas
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0

32. ASCOT-LLA: Nestabili angina%
1.2
Atenololis tiazidas
(Įvykių sk. =106)
↓32%
1.0
0.8
0.6
NORVASC  perindoprilis
(Įvykių sk. = 73)
0.4
HR = 0.68 (0.51­0.92)
p =
0.2
0.0
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Metai
Pacientų skaičius
NORVASC  perindoprilis
Atenololis  tiazidas

33. ASCOT-LLA: mirtinas ir nemirtinas insultas%
5.0
Atenololis tiazidas
(Įvykių sk. =422)
↓23%
4.0
3.0
NORVASC  perindoprilis
(Įvykių sk. = 327)
2.0
HR = 0.77 (0.66­0.89)
p =
1.0
0.0
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Metai
Pacientų skaičius
NORVASC  perindoprilis
Atenololis  tiazidas

34. ASCOT-LLA: Diabeto atsiradimas%
10.0
Atenololis tiazidas
(Įvykių sk. =799)
8.0
↓30%
6.0
NORVASC  perindoprilis
(Įvykių sk. = 567)
4.0
2.0
HR = 0.70 (0.63­0.78)
p <
0.0
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Metai
Pacientų skaičius
NORVASC  perindoprilis
Atenololis  tiazidas

35. ASCOT: BPLA ir LLA kombinacija: optimali KV ligų prevencija (2)
Dažnis / 1000 pacientų metų
Baigtis
NORVASC  perindopril + SORTIS
Atenololis  tiazidas + placebo
Santykinis rizikos sumažinimas
Nemirtinas MI ir mirtina KŠL
4.8
9.2
48%
Mirtinas ir nemirtinas insultas
4.6
8.2
44%

36. NVP0000901 CADUET® Global Speaker Slide Kit Version 2
ASCOT-LLA: Sortis pridėtas prie antihipertenzinio gydymo 36% sumažino nemirtino MI ir mirtinos IŠL riziką
Planuota studijos trukmė: 5 metai
Faktinė studijos trukmė: 3.3 metai 1 2 3 4
Atorvastatin 10 mg (n=5168)
Placebo (n=5137)
Studija baigta anksčiau laiko
P=.0005
Proportion of Patients (%)
Ryški nauda stebėta jau po 90 dienų
ASCOT was designed to compare 2 antihypertensive treatment strategies for the prevention of CHD events in hypertensive patients who had at least 3 additional risk factors and no history of CHD. ASCOT included a substudy that compared the effects of atorvastatin with placebo among patients who have total cholesterol concentrations of ≤6.5 mmol/L (250 mg/dL).1
The VALUE trial included treated or untreated patients with hypertension and high risk of cardiac events randomised to receive either valsartan or amlodipine. The primary objective of this study was to compare the long-term effects on the incidence of cardiac morbidity and mortality of antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. Approximately 46% of patients followed in this study were receiving statin therapy, along with the protocol medication.2
CARDS was a study of lipid lowering in patients with multiple risk factors. The objective of CARDS was to investigate whether treatment with atorvastatin 10 mg versus placebo reduces the incidence of major coronary events or revascularisation procedures in patients with type 2 diabetes and at least 1 other CV risk factor.3
HR=0.64 ( )
Years
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
5.0
3.3
RRR=relative risk reduction. Sever PS et al for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:
Sever PS et al, for the ASCOT Investigators. Am J Cardiol. 2005;96:39F-44F.
References
1. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:
2. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:
3. Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al, and the CARDS Investigators. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 2002;19:

37. ASCOT-LLA svarbiausias rezultatas: įtaka nemirtinam MI ir mirtinai KŠL1 2 3 4
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Metai
Kumuliacinis sergamumas (%)
36% sumažėjimas
HR = 0.64 ( )
SORTIS 10 mg Įvykių skaičius 100
Placebo Įvykių skaičius 154
p=0.0005
Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:

38. Norvasc® (amlodipine besylate) Sortis® (atorvastatin calcium)
NVP CADUET® Global Speaker Slide Kit Version 2 +
Norvasc® (amlodipine besylate)
Sortis® (atorvastatin calcium)
Caduet tik per 3 metus dvigubai sumažina KV įvykių riziką pacientams su hipertenzija ir ≥3 papildomais KV rizikos faktoriais
Please see full prescribing information accompanying this slide kit.

39. VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension
Mirtino – nemirtino ŪMI daugiau nustatyta valsartano grupėje lyginant su amlodipino grupe (p<0.05)

40. VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension
Insulto SR tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

41. VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension
Mirtingumas nuo ŠKL tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

42. VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension
CHF: Rates between groups were considered similar, although the valsartan group had a nonsignificant lower incidence of CHF
11% lower incidence of CHF in the valsartan group (P=0.12)
ŠN santykinės rizikos tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną statistiškai reikšmigo skirtumo nebuvo nustatyta

44. Ląstelių membranos kalcio kanalai
Kanalų tipai
Kanalų funkcijos
Depoliarizacijos reguliuojami kalcio kanalai
L tipo   
skeleto raumenų kontrakcija
+ miokardo kontrakcija
širdies automatizmas
atrioventrikulinis laidumas
mediatorių atpalaidavimas iš endokrininių ląstelių
T tipo
ląstelių augimo reguliacija
širdies automatizmas 
N tipo 
mediatorių atpalaidavimas iš neuronų 
P tipo 
mediatorių atpalaidavimas iš neuronų ir endokrininių ląstelių
Q tipo 
R tipo 
Receptorių valdomi kalcio kanalai
lygiųjų raumenų kontrakcija poveikis nekontraktilinėms ląstelėms
Katz A.M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // JACC. – 1996, 28, p

45. Skirtingas KKB poveikis į KK – skirtingas terapinis efektas
Dihidropiridinai: selektyvūs vazodilatatoriai
Ne – dihidropiridinai: panašiai veikia
į širdį ir kraujagysles
Periferinė
vazodilatacija
ŠSD reguliacija
Periferinė ir
Vainikinė
vasodilatacija SN AV
Potencialus refleksinis veikimas didėja ŠSD, miokardo kontrakcija ir O2 poreikis
Vazo-
dilatacija SN AV
Mažėja inotropinė f-ja