1. 作用于心血管系统的药物 第二十一讲 抗充血性心力衰竭药 主讲人：石 卓 （副教授） 吉林大学基础医学院药理教研室

2. 抗充血性心力衰竭药 充血性心力衰竭（ congestive heart failure,CHF ） 或称慢性心功能不全，是指在适度的静脉回心 血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满 足机体组织需要的一种病理生理状态。 主要表现为全身疲乏、呼吸短促、心率加快、颈 静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等 症状。

3. 抗充血性心力衰竭药 一、 CHF 时心肌结构与功能的变化 心血管重构（ remodeling ）又称心脏及血管 构型重建，是 CHF 加剧、恶化的基础， 是心脏形态结构的多种病理变化之总和, 是一种自身不断的进程。 形态学变化 心功能变化

4. 抗充血性心力衰竭药 二、 CHF 时神经内分泌和 β 受体与其信号 转导的变化 （一）神经内分泌变化 1. 交感神经系统的激活及 β 受体与其信号转 导的变化 2. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活 3. 其他因素

5. 抗充血性心力衰竭药 （二）心肌 β 肾上腺素受体与其信号转导的 变化 严重 CHF 时， β 1 受体密度下降，与 G 蛋白 脱偶联并减敏。

6. 抗充血性心力衰竭药 治疗 CHF 的药物分类 1. 强心苷类 地高辛 2. 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗药 卡托普利、依 那普利及氯沙坦等。 3. 利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米、螺内酯等。 4. 其他治疗 CHF 的药物 （ 1 ） β 受体阻断药 卡维地洛、美托洛尔 （ 2 ）钙通道阻滞药 氨氯地平 （ 3 ）非苷类正性肌力药 儿茶酚胺类 扎莫特罗、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农 （ 4 ）其他血管扩张药 硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪等。

7. 抗充血性心力衰竭药 四、强心苷类

8. 抗充血性心力衰竭药 地高辛（ digoxin ） [ 体内过程 ] 1 ．吸收 地高辛吸收比例波动大，可变动在 20% ～ 80% ，生物利用度 差异显著，约为 60% ～ 80% ，可能与药物颗粒大小及药物溶出度 有关。 2 ．分布 强心苷与血浆蛋白结合比例不同，血浆 t 1/2 各异，地高辛可 分布于全身各种组织，以肾、心及骨骼肌中浓度较高。 3 ．代谢 地高辛在体内代谢较少，主要被还原为双氢地高辛等，其 形成过程有赖于肠道细菌的存在。 4 ．排泄 地高辛以原形从肾脏排出，约占 60% ～ 90% ，肾功能不全者 易中毒。 T 1/2 为 36h 。

9. 抗充血性心力衰竭药 [ 药理作用 ] 正性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 与其直接作用于强心苷受体有关 与其作用于自主神经及肾，影响神经 - 激素 - 体液的调节及心肌细胞电生理等有关。

10. 抗充血性心力衰竭药 1. 正性肌力作用 地高辛对心脏具有直接的选择性作用，可加强心肌收 缩力，即正性肌力作用（ positive inotropic action ）。这一 作用可使最大收缩张力及最大收缩速率的提高，使心肌 收缩有力而敏捷，表现为左室内压最大上升速度 dp/dt max 增大，心肌最大缩短速度 V max 加快，由此可明显加强衰 竭心脏的收缩力，增加心排出量，从而解除心功能不全 的症状。而在 CHF 状态下，因强心苷可通过间接反射性 作用，抑制正处于兴奋状态的交感神经活性，从而使外 周阻力并不增加，得以保持心排出量增加。

11. 抗充血性心力衰竭药 【正性肌力作用机制】 地高辛选择性与心肌细胞膜上 Na + -K + ·ATP 酶 结合并抑制其活性，可以认为 Na + -K + ·ATP 酶就是 地高辛的受体。能增加兴奋时心肌细胞内 Ca 2+ ， 这是地高辛正性肌力作用的基本机制。

12. 抗充血性心力衰竭药

13. 治疗量地高辛抑制 Na + -K + ·ATP 酶活性约 20 ％，结果是细胞内 Na + 增多， K + 减少。当 细胞内 Na + 增多时，激活 Na + -Ca 2+ 交换机制， 使 Na + 内流减少， Ca 2+ 外流减少，或者是使 Na + 外流增加的同时， Ca 2+ 内流增加。其结 果是细胞内 Ca 2+ 量增加，促使肌浆网的钙 释放，即 “ 以钙释钙 ” 的过程。在地高辛作用 下，心肌细胞内可利用的 Ca 2+ 增加，使心 肌收缩力加强。

14. 抗充血性心力衰竭药 2. 负性频率作用（ negative chronotropic action ） 使因 CHF 时加快的心率减慢。 这一作用继发于正性肌力作用。由于心 排出量增多，作用于颈动脉窦、主动脉 弓的压力感受器，反射性兴奋迷走神经 使心率减慢。此外，还可增敏窦弓感受 器，直接兴奋迷走神经、结状神经节及 增加窦房结对乙酰胆碱的反应性。

15. 抗充血性心力衰竭药 负性频率作用有利于解除心功能不全的 症状，因心率减慢可增加心脏休息时间， 同时又可使舒张期延长，静脉回心血量增 多，得以保证心排出量增加, 与此同时冠状 动脉血液灌注改善，从而有益于心肌的营 养供应。

16. 抗充血性心力衰竭药 3. 负性传导作用 由于增强心肌收缩力，心排出量增加， 反射性兴奋迷走神经，在房室结强心苷可 因迷走神经兴奋而减慢 Ca 2+ 内流，使传导 减慢，在心电图上表现为 P-R 间期延长。大 剂量时可因直接作用而减慢房室和浦氏纤 维的传导速度。

17. 抗充血性心力衰竭药 4. 对心肌耗氧量的影响 决定心肌耗氧量的主要因素是室壁张力、每 分钟射血时间及心肌收缩力。虽然地高辛可使 CHF 的心肌收缩力增强，心肌耗氧量增多，但基 于正性肌力作用，使射血时间缩短，心室内残余 血量减少，心室容积缩小，室壁张力下降以及负 性频率的综合作用，心肌总耗氧量并不增加。这 是地高辛区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。

18. 抗充血性心力衰竭药 5. 对心肌电生理特性的影响 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期

19. 抗充血性心力衰竭药 6. 对心电图的影响 治疗剂量的地高辛最早引起 T 波幅度减小、 低平或倒置。 S-T 段呈鱼钩状，与动作电位 2 相缩 短有关，是临床判断是否应用地高辛的依据。 P- R 间期延长，反映传导速度减慢； Q-T 间期缩短， 说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短； P- P 间期延长，反映心率减慢。中毒剂量可出现各 种类型的心律失常， ECG 检查可发现其相应的改 变。

20. 抗充血性心力衰竭药 ( 二 ) 对自主神经的作用 1. 抑制交感神经活性： 可能机制为直接作用于肾，减少肾素 释放并降低血浆肾素活性；抑制 RAAS ， 从而降低交感神经的紧张度。也有反射性 降低交感活性的因素参与。

21. 抗充血性心力衰竭药 2. 直接增强迷走神经的活性是其作用于多 个部位的结果 敏化窦弓及心内压力感受器 兴奋迷走中枢增强迷走神经传出冲动 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性

22. 抗充血性心力衰竭药 3. 中毒剂量的强心苷对神经内分泌的作用 是增强交感神经的活性 激活交感中枢及外周交感神经的兴 奋作用； 促钙内流致迟后除极及触发活动， 增强自律性。

23. 抗充血性心力衰竭药 4. 对肾的作用 在 CHF 时地高辛通过加强心肌收缩力， 心排出量增多，肾血流增加，间接产生利 尿作用；亦可抑制肾小管细胞 Na + -K + · ATP 酶, 减少肾小管对 Na + 的重吸收，产生直接 利尿作用。

24. 抗充血性心力衰竭药 [ 临床应用 ] 1 ．治疗 CHF 对正常及衰竭心脏，无论是心房肌 还是心室肌均有正性肌力作用，无脱敏及快速耐 受性，因此可用于各种原因所致的心功能不全。 对伴有心房纤颤和心室率快的 CHF 疗效最好；对 高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量的 CHF 疗效良好；对贫血、甲状腺功能亢进及维生 素 B 1 缺乏所致能量产生障碍的 CHF 疗效较差。

25. 抗充血性心力衰竭药 2 ．抗心律失常 ⑴心房纤颤：心房率为 400 ～ 600 次 / 分，此时可 有过多的冲动下传到心室，引起心室率过快 （ 100 ～ 200 次 / 分），影响心脏排出足够的血液， 导致严重循环障碍。地高辛抑制房室传导，使较 多的冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室 结中，减慢心室率。地高辛是降低房颤心室率的 首选药物。

26. 抗充血性心力衰药 ⑵心房扑动：心房率达 300 ～ 360 次 / 分，与 心房纤颤相比，心房的异位节律相对较规 则，但冲动穿透力强，容易传入心室，使 心室率过快而难以控制。地高辛可缩短心 房的有效不应期，使心房扑动转为颤动， 继之减慢心室率，是治疗心房扑动的常用 药物。停药后，其缩短不应期的作用消除， 相对地延长了有效不应期而停止折返，有 可能恢复窦性节律。

27. 抗充血性心力衰竭药 ⑶阵发性室上性心动过速： 可通过提高迷走神经活性而终止，在采 用压迫颈动脉窦等方法无效时，可用地高 辛。现已少用。

28. 抗充血性心力衰竭药 [ 不良反应 ] 1 ．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐应减量或停 药，是最常见的早期中毒症状。 2 ．中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦及谵妄等症状。定 向障碍、黄视、绿视及视力减退等症状。视觉障碍属中毒先兆， 是停药指征之一。 3 ．心脏反应 可出现各种不同程度的心律失常，是最严重的中毒反 应。①快速型心律失常：地高辛中毒可引起室性早搏、二联律， 出现较早而常见（ 33% ），是停药的指征之一。也可出现房性、 房室结性、室性心动过速，甚至发生室颤。②房室传导阻滞：地 高辛中毒可引起各种程度的房室传导阻滞。③窦性心动过缓：地 高辛降低窦房结的自律性，心率低于 60 次 / 分，亦属中毒先兆，是 停药指征之一。

29. 抗充血性心力衰竭药 [ 中毒的防治 ] (1) 快速型心律失常 与抑制 Na + -K + · ATP 酶引起异位起搏点的自律性 提高有关。静脉滴注氯化钾或苯妥英钠可与强心苷竞争 Na + - K + · ATP 酶，降低自律性。苯妥英钠可抑制迟后除极所引起的触发 活动，并加速房室传导以抵消地高辛的抑制作用。 对室性心律失常，如室性心动过速及心室颤动应选用利多卡因。 对极严重的地高辛中毒者，可用地高辛抗体 Fab 片段静脉注射， 对抗作用强、显效快，每 80mgFab 片段能拮抗 1mg 地高辛。 (2) 缓慢性心律失常 如窦性心动过缓和房室传导阻滞可选用阿托品治 疗。

30. 抗充血性心力衰竭药 [ 给药方法 ] 1 ．负荷量法 首先在短期内给予较大剂量以达全效量（ “ 洋地黄化 量 ” ），即出现最大疗效，再逐日给予维持量以补充每日消除的剂 量。例如首次口服给予地高辛 0.25mg ～ 0.5mg ，以后每 6 ～ 8 小时 给予 0.25mg 至全效量，而后每日给予 0.125mg ～ 0.5mg 维持。此种 给药方式可根据病情分为速给法和缓给法，现已少用。 2 ．维持量法 目前已广泛采用此给药方法，可明显降低毒性反应的 发生率。按一级消除动力学的规律每日给予维持量，经 4 ～ 5 个 t 1/2 ， 能使血药浓度达到稳态而发挥疗效。地高辛的维持量为 0.125- 0.25mg ，老年及肾功不良者宜用小剂量（ 0.125mg ），每日或隔 日一次。

31. 抗充血性心力衰竭药 [ 应用注意 ] 肾功能减退、老人、缺血性心肌病及肺源性心脏病慎 用。 [ 药物相互作用 ] 消胆胺（考来烯胺） 红霉素、四环素 奎尼丁 胺典酮、维拉帕米、普罗帕酮 苯妥英钠

32. 抗充血性心力衰竭药 毛花苷丙（ lanatoside C ） 毒毛花苷 K(strophantin K)

33. 本讲结束