1. 從病毒演化談 H1N1 新流感 賴明詔 院士 國立成功大學校長 JAN 17, 2010

2. 傳染病的病原  病毒 (virus): 最簡單的生命體 ( 介於生物與無生 物之間 ) ˙ 小兒麻痺，肝炎，愛滋病， SARS  細菌 (bacteria)( 單一細胞 ): 傷口發炎，炭疽症 (anthrax) ，梅毒  原生蟲 : 阿米巴 (amoeba) 肝膿瘍，瘧疾  寄生蟲 (parasite)( 多細胞 ): 蛔蟲  蛋白 (prion): 狂牛症

3. 病 毒 是 什 麼 ?病 毒 是 什 麼 ?  SARS ， 禽流感 ， 傷風感冒 ……  細菌 --- 用抗生素治療  病毒 --- 不能  “ 病菌 ”

4. 病 毒 引 起 的 病 病 毒 引 起 的 病 人 類 : SARS 、腸病毒、登革熱、愛滋 病、傷風感冒、小兒麻痺、肝炎 動 物 : 口蹄疫、豬瘟、禽流感 植 物 : 木瓜輪點病、花卉顏色

6. 病毒的演變  病毒基因 ( 尤其是 RNA 病毒 ) 變化很快  每年新型流行性感冒的發生 ( 每年需打新疫苗 )  世界性流感 ( 如 禽流感 ) 的可能發生  抗藥病毒的出現 ( 愛滋病雞尾酒療法的發明 )  新興病毒 ( 如 SARS) 的出現 : 病毒跨越不同的 動物

7. 病毒的來源多是來自動物  愛滋病毒 : 非洲的猴子  西尼羅病毒 : 鳥 → 蚊子 → 人  依波拉病毒 : 蝙蝠 → 人 (?)  泥巴病毒 : 蝙蝠 → 豬 → 人  SARS : 蝙蝠 → 果子貍 → 人 (?)  流行性感冒 : 家禽、豬、馬 → 人

8. 流行性感冒病毒 (Orthomyxovirus)

9. 流感病毒的分類  A 型流感 : 人、動物 ( 鳥、豬、馬 ) ：變化多  B 型流感 : 人， 少變化  C 型流感 : 人， 溫和疾病：不重要 A/Hong Kong/1/1997(H5N1) A/Mexico/1/2009(H1N1)

10. PB1 PB2 PA NP N (Neuraminidase) H (Hemaggutinin) Lipid bilayer M1 M2 (Ion channel) Transcriptase complex PB1 PB2 PA HA NP NA M NS 1 2 3 4 5 6 7 8 NS2 流感病毒 RNA

11. 流感病毒的蛋白質 Hemagglutinin (H) 凝血素 : 凝聚紅血球 附著唾液酸 sialic acid ( 細胞受體 ) 感染細胞的第一步 誘發保護抗體 Neuraminidase (N): 分解唾液酸 sialic acid 幫助病毒在體內擴散 產生保護抗體

12.  2 個主要抗原 : hemagglutinin (H) and neuraminidase (N).  16 種主要的 H 型 (H 1-16) 9 種主要的 N 型 (N 1-9)  只有 3 個 H 型 H (1-3) and 2 個 N 型 N (1, 2) 能感染人類 (H1N1, H3N2). 其餘的病毒 ( 如 :H5N1, H5N2, H7N1 等等 ) 主要為禽病毒或其他動物病毒。 禽病毒與人病毒都能感染豬

13. 較常見的流感病毒 v H1N1 (A) v H3N2 (A) v H1N1 (B)  H5N1(A) ( 禽流感 ) ：不會人傳人  H1N1(A) ( 新流感 ) ：人傳人 季節性流感

14. 病毒 RNA  含 8 段 RNA  每段 RNA 製造一個或兩個蛋白質。每段 RNA 各自獨立。  “RNA 重組 ” (RNA reassortment) – 當兩個 不同病毒同時感染一個細胞，兩個病毒可 以很容易 交換不同 RNA 片段。

15. “poison” 1234567812345678 Human H1N1 H5 H1 Avian H5N1 Reassortant Human virus Pigs humans RNA 重組 (reassortment)

16. 2009 新 ( 豬 ) 流感 H1N1 病毒基 因 來自 3-4 個不同來源 ：  1 段 RNA 人流感  5 段 RNA (H1N1) 豬流感 ( 歐 ， 美株 )  2 段 RNA 禽流感

17. 新流感 (H1N1) 病毒的起源 H1 Reassortant Human virus 1234567812345678 Human H1N1 H5 H1 Avian H5N1 Pigs humans chicken N1 Pig N1

18. 抗原的大變換 (Antigenic shifts)  H 或 N 的全盤性改變 : 起因於人類病毒和動物 病毒 ( 例如禽病毒 ) 同時感染一個動物 ( 豬 ) 或 人，而交換部份 RNA 片段，導致人病毒帶 有新的 H 或 N 蛋白。  病毒因而帶有新的抗原或可以感染新的物 種。  往往因此可引起世界性的大流行。

19. 歷史上三大流感病毒的起源  西班牙流感 (1918): 衍生自禽流感 (H1N1)  亞洲流感 (1958):“ 病毒基因重組 (H2N2)” 人流感加上禽流感的 H, N and PB1  香港流感 (1968): “ 病毒基因重組 (H3N2)” 人流感加上禽流感的 H3, PB1

20. 抗原的漸進式小變換 (Antigenic drift)  在 H 或 N 基因裡的少數胺基酸，因突變而 改變  此為造成每年度流感出現的原因  突變累積後，亦可能造成世界性流行流感

22. 季節性流感病毒的主要種類 1918 40 50 60 70 90 802000 B A H1N1 H3N2 H2N2 H1N1 (H1N1)

23. 全球性流感 (pandemic flu) 的威脅 v1978 Swine flu ( 豬流感 ) v1997/2004 禽流感 (H5N1) v2009 新 ( 豬 ) 流感 (H1N1)

24. 禽病毒如何能變成人病毒呢 ?  突變 : 可能需要累積 25 個胺基酸的變化 ?  重組 : 同一人或動物體內，同時感染禽病 毒與人病毒，使倆個不同病毒能於同一體 內交換基因

26. 禽流感可能變成全球性流感 (pandemic flu) 嗎 ?  帶高病原的禽流感 (H5N1) 已經四處擴散  在候鳥群裡，禽病毒已根深蒂固  一般大眾缺乏對 H5 的抗體  很多 H5N1 病毒對克流感有抗藥性  有可能 但一直沒發生

27. 新流感 H1N1 的起源  人流感 禽流感 豬流感 的 RNA 交換  基因逐漸突變  於 2009 年在 Mexico 出現  和 H1N1 季節性流感不同 但和 1918 H1N1 類似

28. 新流感病毒的威脅  流傳性已達 WHO 疫情 6 級即世界性大流行  但其病情類似季節性流感  毒性並不強 ( 死亡率萬分之一 )  無 1918 流感病毒的毒性特徵  Mexico 的高死亡率可能與低醫療水準有關  H1N1 抗原類似 1918 流感病毒 H1N1 但和現 在 H1N1 季節性流感不同  老 年人 (1957 年前出生 ) 有抵抗力  已出現抗藥性

29. 預防流感的方法  疫苗  藥物  良好的個人衛生及公衛措施  常洗手、咳嗽時戴口罩、生病時在家休息、 避免進出人潮擁擠之公共場所  病患 接觸群隔離，但社會成本太大  豬不會傳染給人

30. 疫苗是什麼 ?  死的病毒  毒性去除掉的活病毒  病毒的蛋白質 注射後可引起抗體的產生 抗體可保護人體不被病毒感染

31. 疫苗注射的效果及併發症  天花病毒從人類消失  小兒麻痺幾乎不見  其他傳染病 ( 如 B 型肝炎，小兒肺炎 ) 顯著減少  流感的散播減慢  對疫苗不可抗拒的過敏反應 發燒，甚或休克，死亡 ( 不知原因 ) 神經性麻敝 (Guillain-Barre Syndrome)  活病毒疫苗可能引起感染

32. 一般的流感疫苗製造流程  病毒在雞蛋培養  純化並用化學方法殺死病毒 ( 也有活的但毒性減弱的病毒疫苗 )  臨床實驗  第一期 安全性  第二期 初期效果 ( 抗體強度 )  第三期 臨床效果

33. 流感疫苗製造的困難  針對流行的流感病毒先經過基因重組，並 在雞蛋中培養，最後再以化學方法去其活 性。  新疫苗的研製須耗時 4-6 個月。  全球只有十幾個國家有疫苗製造廠。  季節性流感及 ” 新 ” 流感疫苗 ?

34. H1N1 疫苗注射的優先順序 1. 醫護人員 2. 孕婦 3. 六歲以下兒童 4. 重大傷病 5. 中小學生 6. 年青人 及壯年 <25, 25-49, 50-64 7. 其他

35. H1N1 疫苗接種禁忌  對蛋過敏  年齡 6 個月以下  過去有不良反應者  急性疾病患者

36. 季節性流感疫苗含三種病毒抗原  A 型 (H1N1)  A 型 (H3N2)  B 型

37. 季節性流感病毒的主要種類 1918 40 50 60 70 90 802000 B A H1N1 H3N2 H2N2 H1N1 (H1N1)

38. 抗病毒藥物  Anti-M2. Amantadine and Rimantadine: 大部分的 H5N1 病毒對此藥 已有抗藥性  Anti-Neuraminidase. Relenza 瑞樂莎 (Zanamivir) and Tamiflu 克流感 (Osteltamivir)

39. Tamiflu( 克流感 ) 的效用  縮短發病症狀期間，從 4 天減為 3 天  降低症狀的嚴重性  防止病毒對外擴散  須於發病的初兩天服用  不適宜於普遍使用預防，以免產生抗藥 性病毒

40. 政府單位要做什麼 ?  建立良好的防疫措施  確保製造疫苗的基礎建設的水準  國際合作以掌握疫情  加強抗病毒藥物與疫苗的研發  說服大眾接種疫苗 並以平常心看待疫情