1. שיטות סטטיסטיות מתקדמות
פרופ' דוד שטיינברג
סמסטר א' תשס"ח
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

2. ביוסטטיסטיקה -- מבט כללי
מה תפקידה של הסטטיסטיקה ברפואה?
איך סטטיסטיקה עוזרת לענות על שאלות רפואיות?
איזה סוגים של מחקר נפוצים בקרב הרפואה?
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

3. ביוסטטיסטיקה -- מבט כללי
האם עבודת משמרות מגבירה את הסיכון לחלות בסרטן השד?
האם צפיית יתר בטלוויזיה גורמת להשמנה אצל ילדים?
האם תוספת של כימותרפיה תשפר את יעילות הטיפול לסרטן שלפוחית השתן?
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

4. האם עבודת משמרות מגבירה את הסיכון לחלות בסרטן השד?
נסקור שני מחקרים שהתפרסמו באוקטובר 2001 בירחון
Journal of the National Cancer Institute.
גורם המגביר את הסיכוי לחלות במחלה או לא להתרפא ממנה נקרא גורם סיכון (risk factor). לכן, שני המחקרים כאן בודקים האם עבודה במשמרות לילה היא גורם סיכון לסרטן השד.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

5. המחקר הראשון
מחקר של שרנהמר ושותפים עקב אחרי 78,562 אחיות במשך 10 שנים, החל מ נכללו במחקר רק אחיות מגיל 42 עד 67 שלא סבלו מסרטן השד או סרטן העור בתחילת המחקר.
מחקר זה שאב נתונים ממחקר גדול שרץ מ עם יותר מ- 120,000 אחיות (Nurses Health Study).
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

6. החוקרים השוו את השיעור של סרטן השד בין ארבעת הקבוצות.
האחיות מלאו שאלון כללי בתחילת המחקר ושאלון המשך על מצב הבריאות כל שנתיים. כל אלה שדיווחו על היארעות של סרטן השד התבקשו לספק מסמכים רפואיים תומכים כדי לוודא את האבחון.
על פי התשובות לשאלון ההתחלתי, האחיות חולקו ל- 4 קבוצות בהתאם לעבודה במשמרות לילה: אלה שלא עבדו כלל, אלה שעבדו 1 – 14 שנים, 15 – 29 שנים, ו- 30 שנים ויותר.
החוקרים השוו את השיעור של סרטן השד בין ארבעת הקבוצות.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

7. המחקר השני
מחקר של Davis ושותפים אסף מדגם של 813 נשים שאובחנו עם סרטן השד במהלך 2.5 שנים והשווה אותו לקבוצת ביקורת של 793 נשים בריאות.
קבוצת הביקורת התקבלה ממדגם מקרי טלפוני, תוך הצמדה בהתפלגות הגיל בין הנשים החולות לקבוצת הביקורת.
נערך ראיון מקיף עם כל אישה על עבודות לילה, תנאי תאורה בלילה, הרגלי שינה, וכו'.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

8. מספר הערות על תכניות המחקר:
המחקר של שרנהמר הוא "מחקר פרוספקטיבי" (prospective), בו אוספים קבוצה של נבדקים, מסווגים אותם לפי גורמים פרוגנוסטיים, ועוקבים אחריהם זמן מה כדי לראות האם הגורמים הפרוגנוסטיים מנבאים מי יקבל מחלות שונות. שם נוסף לתוכנית כזו הוא מחקר "קוהורט" (cohort study).
יתרון של מחקר פרוספקטיבי הוא היכולת לחקור בו זמנית קשרים למספר מחלות. מחקר המעקב על האחיות היה מקור למספר רב של עבודות על גורמים שעשויים להשפיע על הבריאות.
חסרון של מערך מחקר כזה הוא הצורך במספר רב של נבדקים, ולפעמים מעקב ארוך, כדי לצבור מספיק אירועים של המחלה.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

9. המחקר של Davis הוא מטיפוס הנקרא מחקר "מקרה-ביקורת" case-control study)). מחקר מקרה-ביקורת מתחיל עם קבוצת חולים ומשווה אותם עם קבוצת ביקורת של אנשים שלא סובלים מן המחלה.
הוא גם נופל תחת הכותרת "מחקר רטרוספקטיבי" retrospective)) כיוון שההסתכלות היא מן ההווה אחורה בזמן, לבדוק האם מצב הנבדק היום (חולה או בריא) קשור לגורם רקע. מחקרים רטרוספקטיביים נפוצים כדי לבדוק, למשל, האם חשיפה לחומר מסוים (עישון, מפגע סביבתי, וכו’) או מצב בריאותי קודם מהווה גורם סיכון לסרטן או למחלות לב.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

10. יתרון בולט של מחקר מקרה-ביקורת הוא הימצאות של מספיק נבדקים חולים, ולכן אפשרות לעבוד עם מדגם הרבה יותר קטן. כמובן שמחקר כזה מוגבל למחלה אחת בלבד.
חסרון נוסף של מחקר רטרוספקטיבי הוא הצורך לסמוך על הזכרון של הנבדקים כאשר שואלים אותם על אירועים בעבר. למשל משתמשים במחקר מקרה-ביקורת לבחון האם יש סכנה בשימוש בטלפון סלולרי. המקרים סובלים מגידולים מסוימים במח. קיים חשש שאדם כזה עשוי "להגזים" בדיווח על היקף השימוש בסלולרי.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

11. בכל מחקר מקרה-ביקורת, חשוב "לנטרל" את ההשפעה של גורמי סיכון ידועים
בכל מחקר מקרה-ביקורת, חשוב "לנטרל" את ההשפעה של גורמי סיכון ידועים. לפעמים בונים את קבוצת הביקורת בצורה מנטרלת, למשל על ידי התאמה לפי גיל ומין למקרים. לגורמים אחרים, ניתן לבצע תיקונים מתאימים במהלך ניתוח הנתונים.
גם במחקר פרוספקטיבי חשוב, בניתוח התוצאות, לדאוג שיש השואה הוגנת בין השיטות. אם הקבוצות שונות מלכתחילה במספר היבטים, יהיה קשה לדעת באיזה מידה כל אחד קשור להבדלים בתוצאות. יש שיטות ניתוח שבאות לעזרתנו.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

12. המחקר של שרנהמר – תוצאות
קבוצה
מקרים
ל שנות אדם
RR ישיר
RR מתוקן
לא עבדו
925
3.10
1.00
1- 14
1324
3.45
1.11
1.12
15 – 29
134
3.29
1.06
1.08
30 - 58
4.62
1.49
1.54
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

13. RR הוא קיצור ל- Relative Risk, הסיכון היחסי, המבטא את הסיכוי לחלות בקבוצת סיכון מסוימת מחולק בסיכוי לחלות בקבוצת ביקורת (אלה שלא עבדו משמרות לילה).
ה- RR הישיר מחושב על ידי מספר המקרים מחולק במספר השנים שצברו הנשים בקבוצות השונות.
ה- RR המתוקן לוקח בחשבון הבדלים אחרים בין הקבוצות, למשל לשוני בגילאים של האחיות, מספר לידות, היסטוריה משפחתית של סרטן השד ועוד.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

14. תוצאות מן המחקר של Davis
נסתכל על אלה שסיפקו מידע מלא על מקומות עבודה.
קבוצה
מספר נבדקים
עבדו בלילות
אחוז שעבדו בלילה
חולים
713 54
7.6
ביקורת
706 37
5.0
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

15. נמצאה נטייה לסיכון הולך וגובר ככל שהנשים עבדו יותר שעות לילה.
לאחר תיקון לגורמי סיכון נוספים, מחקר זה מוביל ל- OR של קצת פחות מ (OR = Odds Ratio)
נמצאה נטייה לסיכון הולך וגובר ככל שהנשים עבדו יותר שעות לילה.
החוקרים מצאו עדות לסיכון מוגבר גם אצל נשים שדיווחו על יותר לילות של חוסר שינה.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

16. מה חסר להשלים את ה"תיק" נגד עבודה במשמרות לילה?
הנטיות לסיכון מוגבר אינן חזקות.
האם יתכן שנטיות במחקרים אלה נפלו "במקרה" ולא יחזרו על עצמן במחקרים נוספים? כנראה שלא, אבל מסקנה זו היא גבולית ולכן לא מסירה את כל הספקות.
האם ניתן להסביר את הקשר באופן מטבולי (דבר שהיה מחזק את התיק)? הוצע הסבר, עם תמיכה מחקרית, הקשור לכך שעבודות לילה עלולות לדכא היווצרות של מלטונין, מצב שיכול להוביל לשחרור מוגבר של אסטרוגן.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

17. האם צפיית יתר בטלוויזיה גורמת להשמנה אצל ילדים?
אנדרסון ושותפיו בדקו את הקשר בין כמות השעות שילדים צופים בטלוויזיה לבין מידת ההשמנה. הם השתמשו בנתונים שנאספו במהלך סקר לאומי בארה"ב על בריאות ותזונה. הסקר כלל שאלון ובדיקות רפואיות.
מחקר זה הוא מחקר חתך (cross-sectional) הנותן "צילום" בנקודת זמן נתונה של אוכלוסייה. על מנת לקבל צילום אמין, חשוב לדאוג למנגנון בחירת המדגם. סקר הבריאות והתזונה נבנה בצורה קפדנית כדי להגיע למדגם מייצג, תוך חלוקת האוכלוסייה לשכבות דגימה ובחירה מקרית מתוך כל שכבה. הייתה דגימת יתר של שכבות קטנות כדי להבטיח תוצאות אמינות בכל שכבה.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

18. המחקר התמקד בקשרים בין המשתנים הבאים: פעילות פיזית: מספר פעמים בשבוע.
פעילות פיזית: מספר פעמים בשבוע.
צפייה בטלוויזיה: מספר שעות בשבוע.
מדד מסת הגוף (Body Mass Index, BMI), המוגדר כמשקל בק"ג חלקי ריבוע הגובה בס"מ.
שומן בגוף, הנמדד על ידי סכום של קיפולי עור (skinfolds).
Journal of the American Medical Association, 25/3/98
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

19. סיכום הממצאים
26% מן הילדים צפו מעל 4 שעות ביום, בממוצע, 35% 2-3 שעות, ו- 39% שעה או פחות, בלי הבדלים גדולים בין בנים-בנות או קבוצות גיל.
נמצאו קשרים בין צפיית טלוויזיה לבין מדדי ההשמנה.
לא נמצאו קשרים בין פעילות גופנית ומדדי ההשמנה.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

20. להלן ממוצעים של משתני ההשמנה לפי קבוצות הצפייה: צפייה (שעות) בנים BMI
בנים Skin
בנות BMI
בנות Skin 1
20.1
21.4
19.7
25.8
2-3
21.2
23.8
20.0
27.0 4
20.6
24.4
21.3
30.2
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

21. האם תוספת של כימותרפיה תשפר את יעילות הטיפול לסרטן של שלפוחית השתן?
קבוצת חוקרים רב לאומית ערכו מחקר להשוות בין טיפולים שונים. טיפול מקובל כולל ניתוח להוצאת התאים הסרטניים והקרנות. המחקר בדק את היעילות של תוספת של כימותרפיה לטיפול.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

22. כאן מדובר בניסוי קליני השוואתי (comparative clinical trial)
מערך מחקר חלופי לניסוי קליני היה מכיל רק את הטיפול החדש והיה משווה את הצלחתו מול תוצאות היסטוריות או אלה ממרכזים רפואיים שלא משתתפים בניסוי. אפשרויות אלו נחשבות חלשות למדי לעומת ניסוי הכולל בתוכו את קבוצת הביקורת.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

23. מתן טיפול פלסבו (placebo), טיפול דמי ללא השפעה ביולוגית.
מטרתה של ניסוי קליני היא לשכנע עמיתים שהטיפול הנבדק עדיף על פני טיפולים קיימים. על מנת להשיג זאת, חיוני לדאוג לכך שנעשית השוואה כמה שיותר הוגנת בין הטיפולים. הצעות מקובלות:
ניסוי השוואתי. אחרת, קשה להבטיח שהבדלים בהצלחה לא נובעים מהבדלים התחלתיים בין המטופלים.
חלוקה אקראית לקבוצות הטיפול (random allocation). לפעמים מקדים לכך חלוקה לפי גורם פרוגנוסטי חשוב.
Blinding. ניסוי הוא single blind אם המטופלים לא יודעים איזה טיפול הם מקבלים. ניסוי הוא double blind אם גם הרופאים לא יודעים מי קיבל איזה טיפול.
מתן טיפול פלסבו (placebo), טיפול דמי ללא השפעה ביולוגית.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

24. המחקר על טיפול לסרטן שלפוחית השתן היה ניסוי קליני השוואתי
המחקר על טיפול לסרטן שלפוחית השתן היה ניסוי קליני השוואתי. חלוקת החולים לקבוצות (עם או בלי טיפול בכימותרפיה) נעשתה באקראי. היו 491 חולים שקיבלו תוספת של כימותרפיה ו- 485 שלא קיבלו. בגלל אופי הטיפול, לא היתה אפשרות לכל blinding.
החוקרים עקבו אחרי החולים מאז תחילת הטיפול. הישרדות לאחר 3 שנים היתה 50% בקרב אלה שלא קיבלו את הכימותרפיה ו- 55.5% אצל אלה שכן טופלו.
Lancet, 14/8/99
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

25. סיכום למערכי מחקר נפוצים.
ניסוי קליני
מחקר תצפיתי
מחקר פרוספקטיבי
מחקר רטרוספקטיבי
מחקר חתך
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

26. ד”ר תומס אנדרסון, בדיון על המאמר על צפייה בטלוויזיה והשמנה:
These cross-sectional studies ask the question: Do overweight children watch more television than normal-weight children? Cross-sectional studies cannot eliminate the possibility that the causal arrow is backward. Watching more television could be the consequence of being overweight. For television viewing to be a risk factor for childhood obesity, precedence must be established -- a greater amount of TV viewing must precede the development of overweight. Precedence is not sufficient to demonstrate causality. A causal relationship can only be demonstrated in an experimental trial, in which manipulation of the risk factor changes the outcome. Given the need to … identify causes of childhood obesity, experimental studies are needed.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

27. דוגמאות נוספות
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

28. "האם תחליטי לכרות את שדייך" – מוסף הארץ, 1.12.00
איך נקבע הקשר בין המוטציות של גן BRCA לבין סרטן השד?
איך ניתן לכמת עד כמה עולה הסיכון לחלות בסרטן השד?
איך קובעים את יעילותה של כריתה מניעתית?
"בישראל לא נערך מחקר השוואתי מסודר וקפדני. .. כמה פשוט לאסוף את הנתונים: מול קבוצת הנשים שעברו את הכריתה לאחר שהתגלתה אצלן המוטציה אפשר לבדוק קבוצה של נשים שאצלן התגלתה המוטציה ולא עברו כריתה."
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

29. "המלחמה בעששת עלולה לגרום מחלות אחרות" – הארץ, 13.2.01
האם תוספת של פלואור למי שתייה משפרת את בריאות הציבור?
מה ההשלכות של תוספת פלואור לבריאות השיניים על ידי מניעת עששת?
האם תוספת של פלואור מגבירה מחלות כליות ומעיים?
האם תוספת של פלואור גורמת למחלות שיניים?
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

30. "קרינה מקווי מתח גבוה גורמת סרטן לילדים" – ידיעות אחרונות, 5.3.01
כך קבע דו"ח רשמי בבריטניה של סר ריצ'רד דול.
דובר איגוד החשמל הבריטי: "לא הוכח הקשר."
מאמר ב- New England Journal of Medicine מיולי 1997 הגיע למסקנה שאין קשר בין חשיפה לקווי מתח גבוה וסרטן אצל ילדים.
איך ניתן לקשור קשר סיבתי בין קווי המתח לבין סרטן?
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

31. האם הליכה מורידה את השכיחות של מחלות לב?
מחקר של מנסון ושותפים עקב אחרי 72,488 אחיות במשך 8 שנים. נכללו במחקר רק אחיות מגיל 40 עד 65 שלא סבלו מכל מחלת לב או מסרטן. בתחילת המחקר כל אחות ענתה על שאלון ועברה בדיקה רפואית. על פי התשובות לשאלון, האחיות חולקו ל- 5 קבוצות בהתאם לכמות הליכה, מאלה שלא הלכו כלל לאלה שהלכו במהירות לפחות 3 שעות בשבוע.
New England Journal of Medicine, 26/8/99
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

32. בסוף 8 שנים של מעקב, נערך השואה בין קבוצות ההליכה
בסוף 8 שנים של מעקב, נערך השואה בין קבוצות ההליכה. החוקרים גילו שהליכה אכן מקטינה את השכיחות של מחלות לב. הסיכוי למחלת לב ירד בהתמדה ככל שהלכו יותר ובקבוצה העליונה היה 2/3 מן הסיכוי אצל נשים שלא הלכו.
מספר הערות:
1. זהו דוגמא למחקר "פרוספקטיבי" (prospective), בו אוספים קבוצה של נבדקים, מסווגים אותם לפי גורמים פרוגנוסטיים, ועוקבים אחריהם זמן מה כדי לראות האם הגורמים הפרוגנוסטיים מנבאים מי יקבל מחלות שונות.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

33. סוגים אחרים של משתנים הם:
2. "כמות הליכה" כאן הוא משתנה סידורי (ordinal). המשתנה מגדיר קבוצות עם סדר ברור (מאלה שלא הולכות לאלה שהולכות הכי הרבה) אבל בלי לקבוע מרחקים שווים בין הקבוצות כמו בציר מספרים. סביר להניח שבקובץ נתוני המחקר, סימנו את הקבוצות מ- 0 עד 4, או מ- 1 עד 5. בניתוח הנתונים, התייחסו לסדר של הקבוצות, אבל לא לערך המספרי.
סוגים אחרים של משתנים הם:
משתנים קבוצתיים (nominal) המחלקים לקבוצות בלי שום סדר, כמו מין או סוג טיפול.
משתנים מספריים (numerical) כמו לחץ דם, גובה או אחוז שומן.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

34. 3. שכיחות של מחלות לב תלויה גם בגורמים רבים נוספים -- גיל, בריאות כללית, לחץ דם, השמנה, פעילות גופנית אחרת. איך אפשר להיות בטוחים שההבדלים בין קבוצות ההליכה לא נגררו בגלל הבדלים במשתנים אלה?
נכון, קבוצות ההליכה לא היו שוות זו לזו גם ביחס למשתנים נוספים. לכן, החוקרים הפעילו שיטות סטטיסטיות בניתוח הנתונים "לנקות" את השפעותיהם ומדדו רק את ההשפעה השולית של הליכה.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

35. איך אפשר לדעת שהם לקחו בחשבון את כל המשתנים החשובים
איך אפשר לדעת שהם לקחו בחשבון את כל המשתנים החשובים? אולי נכונה אמרת דיזריילי שיש שקרים, שקרים גדולים וסטטיסטיקה?
אינני מסכים עם דיזריילי, אבל נכון הוא שניתן להתווכח על בחירת המשתנים -- אולי נשמתו משתנים חשובים ונכללו שוליים? אין תחליף לפרסום ברור ומלא ולויכוח פתוח וציבורי כדי להרגיע טענות כאלה.
מחקר בודד לא תמיד מסוגל לענות על כל השאלות ולפעמים דרוש מחקר נוסף לוודא תוצאות.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

36. למשל, במחקר על הליכה, לקחו בחשבון את מידת ההשמנה של האחות
למשל, במחקר על הליכה, לקחו בחשבון את מידת ההשמנה של האחות. אבל לא ברור אם משתנה זה משקף את "טבע האישה" או האם הוא תוצר של היקף ההתעמלות שלה. אם מדובר במצב טבעי, נכון לתקן בשבילו. אחרת, יתכן שנשים רזות יותר הולכות יותר וגם סובלות פחות ממחלות לב, ולכן יכולות להסביר הבדל בין קבוצות ההליכה אפילו אם להליכה עצמה אין כל תרומה חיובית. אבל אם מידת ההשמנה היא תוצאה של ההליכה, יתכן והחוקרים "הענישו" את קבוצות ההליכה בגין זה שהן הצליחו גם לרזות מן הפעילות.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

37. האם אנשים בעלי גנוטיפ מסוים עומדים בפני סכנה מוגברת לקריש דם בוורידים (venous thrombosis)?
מחקר במכון לקרישת הדם של תל השומר בהנחיה של ד”ר אופירה סלומון ופרופ’ אורי זליגסון בדק את הקשר בין קרישי דם בוורידים לבין הופעת גן הקשור למנגנוני בקרה על חומצה פולית -- folic acid -- בדם. הם השוו בין קבוצה של אנשים שהופנו למכון לקרישת הדם לטיפול בקרישי דם בוורידים לבין קבוצת ביקורת של אנשים בריאים.
Arteriosclerosis and Vascular Biology, 1999
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

38. מחקר כזה נקרא "מקרה-ביקורת" (case-control study)
הוא גם נופל תחת הכותרת "מחקר רטרוספקטיבי" (retrospective) כיוון שההסתכלות היא מן ההווה אחורה בזמן, לבדוק האם מצב הנבדק היום (חולה או בריא) קשור לגורם רקע. מחקרים רטרוספקטיביים נפוצים כדי לבדוק, למשל, האם חשיפה לחומר מסוים (עישון, מפגע סביבתי, וכו’) או מצב בריאותי קודם מהווה גורם סיכון לסרטן או למחלות לב.
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג

39. כל הנבדקים עברו בדיקה לאפיון הגן MTHFR C677T. להלן התוצאות: קבוצה
מספר נבדקים
מספר חיובי לגן
אחוז חיובי לגן
חולי VTE
162 37
22.8
ביקורת
336 48
14.3
שיטות סטטיסטיות מתקדמות פרופ' ד. שטיינברג