1. Spondyloarthropathies
Ori Elkayam M.D
Tel Aviv Medical Center
Spondyloarthropathies – מחלות עם שילוב של מעורבות עמו"ש וכלי הדם יחד עם מעורבות פריפרית של מפרקים.

2. Spondyloarthropathies
Ankylosing spondylitis
Psoriatic arthritis
Reactive arthritis
Entheropathic arthritis

3. Spondyloarthropathies (1)
Inflammatory spinal pain or synovitis mainly in the lower limbs
One or more of the following:
ניסו לאחד הגדרה משותפת לכל מחלות אלה, ותיארו כל אחת מהמחלות. הקריטריונים מדברים על מערבות אינפלמטורית ספינאלית או סינוביטיס של הגפיים התחתונים בנוסף לקריטניונים הבאים:
European Spondyloarthropathy Study
Group Criteria for Spondyloarthropathy

4. Spondyloarthropathy (2)
Positive family history
Inflammatory bowel disease
Urethritis, cervicitis or acute diarrhea within one month before arthritis
Buttock pain alternating between right and left gluteal areas
Enthesopathy
Sacroiliitis
סיפור משפחתי חזק עם מחלת מפרקים.
נוכחות מחלת מעי דלקתית.
יורטריטיס או סרוויסיטיס אתצל אישה, אירוע של שלשול חריף כחודש לפני מחלת המפרקים.
כאב באזור העכוזים ומקרין לגפיים תחתונית.
Enthesopathy.
Sacroilitis.
אם כן צריך כאב ספינאלי אינפלמטורי או סינוביטיס יחד עם אחד הקריטריונים שלמעלה.

5. Enthesitis
Inflammation at the sites of attachment of tendons, fascia, ligament or joint capsule to bone
Enthesitis – מרכיב מרכזי בספונדילו'.

6. Enthesis Lateral malleoli and head of fibula
Tendon of quadriceps tendon to patella
Muscle attachments to greater and lesser trochanter,iliac crests, ischial tuberosities, pubis
Insertions on the humeral medial and lateral epicondyles
Insertions of flexor carpi radialis
Achilles tendon etc
Enthesitis - זהו מקום המחבר בין הגיד לעצמם. ב-RA התהליך הוא עיקרי בסינוביה, ואילו כאן התהליך מתחיל ב-enthesis ומתפשט הלאה לאזור הסינוביאלי.
כפי שיש מפה של מפרקים, מבנה של העמו"ש, axis וכו', כך יש מפה של אזורי enthesis: בראש הפיבולה (מלאולוס לטראלי), iliac crest, טרוכנטר, symphysis pubis, אכילס – מאוד נפוץ.

7. רואים מפה של אנטזופתיות – חולים מגיעים עם כאבים באזורים שאינם מפרקים.

9. Common pathophysiology
Genetic factors – HLA-B27 related and others
Enthesopathy seems to be the primary event
Increased incidence of histologic evidence of inflammatory lesion in ileocolonoscopy
הגורם הגנטי משותף לספונדילופתיות. הם נקשרו באופן ברור למרכיבים גנטיים, כאשר הסמן הגנטי הראשון תואר לפני 30 שנה – HLA-B27, אנטיגן שמשתייך ל-MHC-class I (במאמר תיארו שמעל ל-90% מחולי ankylosing בעלי אלל זה).
לכל אחד מהספונדילו' ניתן למצוא עדות לתהליך דלקתי במעיים: בחלק אחד מהמקרים IBD, בחלק אחר נמצא תהליך תת-קליני.

10. Low Back Pain

11. Low Back Pain
The most frequent disorder of mankind after the common cold
Between 65% and 80% of the world's population develop back pain at some point during their lives.
Over 50% of all patients with back pain improve after 1 week, while more than 90% are better at 8 weeks
בנוסף משותף סימפטום של כאבי גב ומעורבות ספינאלית.
כאבי גב תחתון מאוד שכיחים באוכ' (מלבד common cold זה הכי נפוץ בבני אדם). באיזשהו שלב בחייהם כל אחד יפתח אותו, 50% חולפים תוך שבוע, 90% ויותר חולפים תוך 8 שבועות, אך אחוז מסוים יפתח כאבים כרוניים.
90% אלו כאבים מסיבה מכאניים שנובעים מבעיה אנטומית שרירית או ספינאלית.
10% מחולי כאבי גב כרונית הם מסיבה דלקתית שמשתייכת לספונדילוארתרופתיות (מיעוט החולים).

12. Mechanical Back Pain
90% of patients with back pain have a 'mechanical' reason
Secondary to overuse of a normal anatomic structure, to trauma or to deformity of an anatomic structure.
The remaining 10% of adults with back pain have the symptom as a manifestation of a systemic illness
מאפייני כאבי גב מכאניים
הכאב מופיע בעיקר אחרי מאמץ, בסוף יום, אחרי משא כבד.

13. Inflammatory back pain
Onset before age 40
Insidious onset
Persistence for at least 3 months
Associated with morning stiffness
Improvement with exercise
מאפייני כאב אינפלמטורי שמופיע בספונדילו'
כאב שמופיע בגיל צעיר יחסית (מתחת ל-40, אך החולה ממשיך לסבול מעבר לגיל 40), הכאב מתפתח באופן הדרגתי, כרוני יותר מ-3 חודשים, כאב אינפלמטורי – בעיקר במנוחה, מעירים את החולה בלילה, עם קשיחות בוקר של שעה לפחות.

14. Case 1 A 30 year old man Back pain since age 25
Irradiation to both legs
Operation for herniated disc L5-S1
No improvement
Referral to rheumatologist
כאב שנמשך מעבר לתק' של 3 חודשים – אם זה כאב אינפלמטורי.

15. Case 1 Inflammatory Back Pain Arthritis of the left hip
Bilateral sacroiliitis
Involvement of the left hip
Diagnosis of Ankylosing Spondylitis
Treatment and left total hip replacement.
Ankylosing spondylitis
מקרה: איש בן 30 עם כאב גב מאז גיל 25, כאבי גב תחתון הם בד"כ נחלת האורטופדים. מחלות אינפלמטוריות של ספונדילו' מאובחנות יחסית באיחור כי האורטופד רגיל לכאבים על רקע מכאני. הכאב הוא יותר בעכוזים עם הקרנה לגפיים תחתונות – זה משקף מעורבות ה-sacroilial joint. בצילומים וב-CT מצאו בלט דיסק באזור L5-S1, הוא עבר ניתוח ללא שיפור, המשיך לסבול עד שהופנה לראומטולוג.
בשאלות מכוונות רואים שאופי הכאב אינפלמטורי.
בבדיקה גופנית יש מעורבות של מפרק ירך שמאל – מכוון לכיוון anylosing.
עושים צילום של האגן ומוצאים מעורבות sacroilial דו-צדדי יחד עם מפרק הירך השמאלי.
החולה הגיע להחלפת ירך שמאל כתוצאה ממעורבות משמעותית של מפרק הירך.

16. Ankylosing spondylitis

17. Ankylosing spondylitis
“Marie-Strumpell disease”
“Von Bechterew disease”
Ankylos: bent, fusion
Spondylos: vertebral disc
מחלה זו היא הפרוטוטיפ של הספונדילו'. יש לו שמות נרדפים: marie-strumpell או von bechterew disease.

18. Prevalence & Incidence
Prevalence : from 67.7/ to 197/100000
Incidence : 7.3 per 100,000 person-years
More common in males
Familial predominance

19. Genetics and ankylosing spondylitis
Strong association with HLA-B27
Prevalence of AS – associated with wild world distribution of HLA-B27
90-98% of patients with AS are HLA-B27 positive
Only 1-2% of HLA-B27 positive adults may develop AS
השם ankylosing מתאר איחוי של עמו"ש ומעורבות של החוליות (spondylo).
היא נפוצה ב-0.5% מהאוכ', יותר שכיח בגברים. פעם חשבו שהיא כמעט אך ורק בגברים (10:1), בשונה ממחלות ראומטיות אחרות. היום יודעים שהיחס הוא 1:4-1:5, אלא שיותר קלה בנשים ולפחות מאובחנת. היום המודעות עלתה וכך גם באבחון בנשים.
מכל הספונדילו' האחרות יש למחלה זו נטייה משפחתית מאוד בולטת. היא בולטת במיוחד ב-ankylosing מכל הספונדילו'.
מחלה זו מציגה מודל של מחלה בה יש שילוב מאוד ברור של מרכיבים גנטיים לצד מרכיבים סביבתיים משמעותיים.
גנטית – הקשר עם HLA-B27 תואר כבר לפני 20 שנה. שכיחו המחלה בעולם מקבילה לשכיחות הגן הזה - גבוהה היכן שהשכיחות גבוהה (ביפאן זוהי מחלה מאוד נדירה, בארה"ב יש שבט אינדיאני עם שכיחות מאוד גבוהה). בישראל זהו מצב ביניים (3-4%), באירופה 8%.
בין 90-98% של חולים עם ankylosing נושאים HLA-B27, רק מיעוט החולים יפתח ankylosing spondylitis (1-2%). אם כן, HLA-B27 חיובי לא בהכרח אומר שהאדם יפתח מחלה.
חולה עם ankylosing ו-HLA-B27 שלילי – זה חשוד.

20. HLA B 27
HLA-B27 encompasses 40 different alleles encoding 40 different proteins
HLA-B27O5 –most widespread
HLA-B27 contributes only part of the genetic risks
רק מיעוט החולים עם HLA-B27 מפתח את המחלה, כי גן זה הוא תוצר של 40 אללים שונים.
אללים מסוימים נקשרים להתפתחות ankylosing והשאר מגנים. אם כן, רוב האוכ' הנשאית לא תפתח מחלה.

21. Genetic factors involved in AS
ARTS1 gene (26%)
IL23R (9%)
HLA-class II
Low molecular proteasome
Polymorphisms of TNFα
Major histocompatibility complex class II –MICA
Genes encoding IL-1RA,IL-6,IL-10,CYP2D6
לא צריך לדעת את זה: חלה התקדמות עצומה בתחום זה.
אחד המאמרים החשובים מהשנה האחרונה מתאר את הגן ARTS-1, מוטציה שלו נמצאה ב-26% מהחולים עם ankylosing (הרבה יותר משאר המחלות הראומטיות האחרות).
גן נוסף שנקשר להתפתחות המחלה הוא ל-IL-23-R, ועוד כמה וכמה.
יש כמה גנים מרכזיים שנמצאים בשכיחות גבוהה להתפתחות המחלה.

22. Environmental factors
Transgenic B27 mice maintained in germ free condition do not develop AS
MHCI related to pedptide (microbial) presentation
השילוב בין המרכיב הגנטי לסביבתי הוא המרתק במחלה. המרכיב הגנטי אינו מספיק.
יש מודל עכברי של עכברים טרנסגניים ל-HLA-27B, בסביבה סטרילית הם לא יפתחו ankylosing, ואילו בסביבה רגילה (חשופה לחיידקים) הם יפתחו את המחלה.
זה קשור להצגת החיידקים ע"י APC.

23. Clinical features

24. זוהי מחלה שבראש ובראשונה מערבת את ה-axis – עמו"ש לכל אורכו, sacroilial joint, מפרקי ירכיים וכתפיים.

25. Inflammatory back pain
Onset before age 40
Insidious onset
Persistence for at least 3 months
Associated with morning stiffness
Improvement with exercise
נוכחות כאב גב תחתון נמצאת בכל החולים.
הגיל השכיח להופעת המחלה הוא בעשור השלישי לחיים (20-30). אין התחלה של מחלה זו מעל לגיל 40, היא מחלה של צעירים, בד"כ בזמן השירות הצבאי (בזמן מאמץ).
המחלה מתפתחת באופן הדרגתי, מדובר בכאב גב כרוני מעל 3 חודשים, כאב כרוני ולילי שמשתפר תוך כדי פעילות והפעלה.

26. חולה קלאסי בשלבים מקדמים מתאפיין באבדן של הלורדוזיס – יש מקשה אחת של העמו"ש.
יש לו קצת קיפוזיס למעלה, זהו מקסימום הכיפוף שלו, כאשר הוא בקו אחד כמו קרש.

27. חולה שמדגים מעורבות של חלק עליון (צווארי) של העמו"ש – הטיית הראש קדימה וקיפוזיס.

28. Enthesitis Costosternal junctions producing chest pain
Spinous processes, iliac crests, greater trochanters, ischial tuberosities, tibial tubercles
Heels – achilles tendinitis, plantar fasciitis
מרכיב בכל הספונדילו' הוא האנטזיטיס. ב-ankylosing מעורב בעיקר האזור ה-costo-sternal – מגיעים עם כאב בחזה, כאבים באזור ה-iliac crest, טרוכנטר בירכיים מאנטזופתיות, מעורבות של גיד אכילס ו-plantar fasciitis – כאב בדריכה בעיקר בשעות הבוקר.

29. חולה שסובל מטנדיניטיס בגיל אכילס. אפשר לאשר את זה ב-US.

31. Plantar fasciitis
Plantar fasciitis – האזור הקלאסי של הכאב היא בעקב, מזכיר "דורבן".

32. Peripheral joints Girdle joints – hips and shoulders (35%) Knees TMJ
כ-35% מהחולים בנוסף למעורבות ה-axis בעלי מעורבות פריפרית, המערבת בעיקר את הכתפיים ומפרקי הירכיים. לעתים נדירות יש מעורבות ברך אחת, TMJ, אין מעורבות של המפרקים הקטנים כמו הידיים והאצבעות כמו RA.

33. Extraskeletal manifestations
Constitutional symptoms
Acute anterior uveitis
Cardiovascular disease
Pulmonary disease
Neurologic involvement
Renal involvement
סימנים אקסטרא-סקלטאליים - זוהי מחלה סיסמטית ולא רק מפרקים.
יש סינפוטמים קונסיסטונאליים – חום תת-פיברילי (לא בולט), עייפות.
אם החום מעל 38 זה לא בגלל המחלה, אלא מסיבה אחרת.
תיתכן מעורבות עיינית – הממצא הקלאסי הוא anterior uveitis, שמתבטאת בעין אדומה, כואבת. רופא העיניים מאבחן מחלה זו, שאינה גורמת לנזק בעין ועיוורון. לעתים הטיפול קורטיקאלי או סיסטמי.
תיתכן מחלה קרדיו', נוירולוגית, ריאתית, כלייתית.

34. Uveitis Anterior Acute and unilateral Red and painful eye
Photophobia, lacrimation
Attacks usually subside in 4-8 weeks
Without sequelae
More common in HLA-B27 positive
אובאיטיס – עין אדומה וכואבת, פוטופוביה, הכאבים נמשכים 4-8 שבועות (לא נעים!).
יש חולים שסובלים מ-anterior uveitis ללא ankylosing, וזהו בעצם abortive ankylosing כי הם בעלי HLA-B27, וחלקם יוכל לפתח את המחלה בהמשך.

36. Cardiovascular May be clinically silent although clinically important
Ascending aortitis
Aortic valve incompetence
Conduction abnormalities
Cardiomegaly
Pericarditis
מעורבות קרדיו' – נדירה, אך חשוב להיות מודעים לה. היא בעיקר מערבת אאורטה עולה עם תהליך דלקתי שלה (אאורטיטיס טורקאלי), מובילה לא"ס מסתם אאורטאלי (AI) עד החלפת המסתם. חלק מהחולים יכולים לפתח הפרעות במע' ההולכה עם complete AV block ופריקרדיטיס.

37. Pulmonary disease Progressive fibrosis of the upper lobes
Eventual secondary colonization with aspergillus
Impaired pulmonary ventilation due to involvement of thoracic joints
Restrictive lung disease
מעורבות ריאתית – עיקרה נובעת מהגבלה מהתפשטות של בית החזה כתוצאה ממעורבות קוסטו-סטרנאלית, רובם יפתחו מחלה רסטריקטיבית. חלקם יוכלו לפתח שינויים פיברוטיים באונות עליונות וחלקם יכולים לפתח קולוניזציה של אספרגילוס.

38. Neurologic involvement
Fracture, instability or compression of vertebrae
Atlanto-axial subluxation
Ossification of the posterior longitudinal ligament resulting in compressive myelopathy
Cauda equina synd :lumbosacral roots, pain , sensory loss, urinary&bowel symptoms
מעורבות נוירולוגית – משנית לפגיעה בעמו"ש, לא ניכרת ברוב החולים (לא כמו בהרניאציה של דיסק). במחלה זו זהו סיבוך לא שכיח של המחלה. היא נובעת משבר של החוליות, כיוון שבסופו של דבר החוליות המתחברות יותר מועדות לשבר אחרי טראומה מינימאלית יחסית עם מעורבות של חוט"ש. חלק מהחולים יכולים לפתח atlano-axial subluxation (נפוצה יותר ב-RA) מיאלופתיה סרוויקאלית שיכולה להגיע ל-tetraparesis – זוהי תזוזה בין C1-C2. נוצר לחץ על חוט"ש בגובה של C1-C2 והביטוי הוא מיאלופתיה צווארית שמתבטאת בהיפר-רפלקסיה ערה, ובמקרים הקשים תתפתח חולשת שרירים ספאסטית, ואם לא מאבחנים בזמן החולה הופך פלגי.
סיבוך רק בחולים ספונדילוטיים הוא qauda equina syndrome – פגיעה באזור לומבו-סקראלי והחולה מופיע עם אי-שליטה של הסוגרים, פגיעה תחושתית בגפיים תחתונות. צריך להיות מודע לסיבוך זה, כי זה מחיב התערבות ניתוחית.

39. Renal involvement Immunoglobulin A (IgA) nephropathy
Secondary amyloidosis
High incidence of prostatitis
מעורבות כלייתית – לא שכיחה. יש 3 מנגנונים מרכזיים:
IgA nephropathy – רמות גבוהות של IgA בסרום במחלה זו לרוב לא יבואו לביטוי קליני, אך היא יכולה גם להוביל עד לא"ס.
עמילואידוזיס משנית כתוצאה מהתהליך הלדתי הממושך. היום רואים פחות בגלל הטיפולים האנטי-דלקתיים. בדיכוי התהליך הדלקתי הסיבוך הזה לא קורה.
פרוסטטיטיס – שכיחות גבוהה בחולים אלה.

40. Physical examination Evidence of sacroiliitis
Expansion of the lumbar spine –Schober test
Chest expansion < below 5 cm
Enthesitis
Posture –forward sloop of the neck, stiffness of the spine , loss of lumbar lordosis, thoracic kyphosis
בא חולה עם כאב גב דלקתי שמחשיד לכיוון של ankylosing, צריך לסקור את כל המערכות שהזכרנו (כתפיים, ירכיים, אנטזיטיס), סימנים למעורבות אקסטרא-סקלטאלית.
עוברים לבדיקה גופנית – ה-hallmark הוא sacro-iliitis. אין חולה בלעדיו!
בבדיקה גופנית יש הגבלה בהתפשטות של עמו"ש מותני בעיקר, במקרים מתקדמים יש הגבלה לכל אורך העמו"ש – ונבדק ב-schober test (מותחים קו דימיוני מה-iliac crest לעמו"ש ומבקשים להתכופף קדימה, אצל רוב האוכ' הרווח גדל ב ס"מ, ובחולים אלה הוא בקושי גדל). הבדיקה אינה ספציפית, אך חשובה למעקב.
כתוצאה מהמעורבות ה-cost-chondral יש הגבלה בהתפשטות בית החזה, ההפרש בין אינספיריום לאקספיריום צריך להיות 5 ס"מ וכאן זה פחות מ-2.5 ס"מ.
צריך לחפש עדות לאנטזיטיס.
אפשר לאבחן חולה כזה ברחוב – אובדן לורדוזיס, הטיית הראש קדימה.

41. Normal pelvis צילום אגן שמראה sacroilial joint – הצילום תקין.
החלק התחתון והסינוביאלי של המפרק בעל גבולות ברורים.
Normal pelvis (radiograph, anteroposterior)
There are small round lucencies with thin sclerotic margins within the femoral necks bilaterally. These are termed herniation pits or Pitt’s pits. They are common but their significance is controversial. #

42. Sacroiliitis
ב-ankylosing מתפתחת סקלרוזיס בשולי המפרק ויש טשטוש שלו.

43. Sacroiliitis

44. Sacroiliitis
בשלבים מתקדמים מתפתח ממש איחוי, ה-joint נעלם ויש ankylosing.

45. מצאים נוספים הם בעמו"ש, שם יש התרבעות של החוליה כתוצאה מאנטזופתיה – הדיסק נקשר לשולי החוליה (סוג של אנטיזיס). יש תהליך דלקתי וארוזיה של קצוות החוליה. במשך הזמן מתפתחים sydesmophytes – קשרים גרמיים בין החוליות שאחראיים לקושי של העמו"ש.

47. תמונה של bamboo spine – כתוצאה מהסינדסמופיטים שמחברים בין החוליות.

48. Elbow enthesopathy
ברנטגן רואים עדות לאנטזופתיה שמתבטאת בהתגרמות באזור גידים.
ב-US רואים את זה בשלבים מוקדמים, כאשר התהליך דלקתי ועדיין לא גרמי.

49. Enthesopathy of heels
רואים את זה באזור ה-5-plantar fascia ב-calcaneus.

50. Radiographic and imaging
Sacroiliitis
Whiskering at enthesis (calcaneous, ischial tuberosities, femoral trochanters)
Squaring of vertebrae
Syndesmophytes
Spinal osteoporosis
Hip, shoulder
חולה חשוד ב-ankylosing צריך לעשות צילום אגן – לחפש sacroililitis.
הם מפתחים אוסטאופורוזיס מהפרשת ציטוקינים ומחוסר שימוש בעמו"ש מכאב.
צריך גם להדגים ירכיים וכתפים.

51. Laboratory tests ESR CRP CBC HLA-B27
היום יש יותר מודעות למחלה. חולים מגיעים בשלבים הראשונים של המחלה ונצפה לעדות לה.
יש חולים שכבר לאחר חודשים מופנים לראומטולוג. לעתים הצילומים מוקדמים עדיין, ובחשד קליני חזק עושים CT או MRI ל-sacroiliac למצוא דלקת.
אין בדיקת מעבדה ספציפית ופתוגנומונית למחלה.
לעתים רואים עדות לתהליך דלקתי – שקעת דם, CRP, אנמיה של מחלה כרונית, טרומבוציטוזיס – לא ספציפי. אין בדיקה סרולוגית.
אפשר למצוא HLA-B27 ב-90% מהחולים, אך רוב האוכ' תפתח מחלה זו, וכאבי גב שכיחים באוכ', כך שיש להיזהר בשימוש בממצא זה – זה לא הכרחי לאבחנה ויש מגבלות לבדיקה.

52. Criteria of ankylosing spondylitis
Low back pain of at least 3 months duration improved by exercise, not relieved by rest
Limitation of lumbar spine in sagittal and frontal planes
Reduced chest expansion
Bilateral sacroiliitis, grade2-4
Unilateral sacroiliitis, grade3-4
קריטריונים של akylosing
קליניים
כאב גב תחתון מעל 3 חודשים, משתפר במאמץ, לא מוקל במנוחה – כאב דלקתי.
הגבלה בהתפשטות עמו"ש מותני.
הגבלה בהתפשטות של בית-החזה.
רנטגניים
Sacroiliitis – הדרגה החמורה ביותר היא 4 - ankylosing, 1 – טשטוש קל.
Bilateral grade 2-4.
Unilateral grade 3-4.

53. Definite ankylosing spondylitis
Unilateral grade 3 or 4 or
Bilateral grade 2-4 sacroiliitis
and any clinical criterion
Probable ankylosing spondylitis
קריטריונים מוחלטים הם bilateral grade 2-4 או unilateral grade 3-4 וקריטריון אחד קליני.
אם יש רק קריטריונים קליניים, צריך לבצע בדיקות נוספות כמו MRI ו-CT כדי לבסס את האבחנה. אם לחולה יש את 3 הקריטריונים הקליניים – יש את המחלה ברמה סבירה.
The three clinical criteria are present
The radiologic criteria is present without clinical criteria

54. Conventional Medical treatment for AS
Physiotherapy
NSAIDs
Sulfasalazine–peripheral arthritis, acute phase response
Methotrexate
Corticosteroids (p.o, IA, IV)
Pamidronate
Anti-TNF α therapies
עיקרי הטיפול
פיזיותרפיה – חיזוק שרירי בטן וגב. החולים עשויים להגיע לקיבוע של עמו"ש. היום יש אמצעים למנוע את זה. אם חולה מגיע למצב זה, עדיף שזה יקרה בעמדה יחסית זקופה.
NSAIDs – הטיפול הראשוני המקובל בחולים אלה, משפר את רובם. חלק מהחולים אינם מגיבים ויש תופעות לוואי בשימוש בטווח ארוך ללא הפסקות. חולים אלה מקבלים תרופות מסוימות אך זה לא פתרון.
DMARDs – שתי תרופות: sulfasalazine – יכולה לעזור להיבטים הפריפריים בעיקר (ברך, כפות רגלים) – זו אינה הבעיה המרכזית (axial), ושם התרופה בעלת השפעה אפסית. Methotrexate – כנ"ל, רק במעוברות פריפרית משמעותית. ברוב המקרים התרופה אינה מספיק טובה.
סטרואידים – באים בחשבון, אך אינם טיפול בסיסי במתן אפשר להזריק מקומית או בטיפול סיסטמי באופן נדיר.
שתי קבוצות בעיקר בשימוש:
Pamidronate – מקב' הביספוספונטים, לטיפול באוסטאופורוזיס, מניעת גרורות אוסטאובלסטיות סרטניות. זה עשוי לשפר את החולים. יש מרכזים שמשתמשים בה, על אף שאינה בהתוויה.
Anti-TNFa – עשה שינוי ענק.
Dougados M, Ann Rheum Dis 2002;61:40iii-50

55. Key Actions Attributed to TNFa
TNF-a הוא התוצר הסופי של קסקדה. הוא משפיע על הגברת התהליך הדלקתי על מקרופאגים, משפיע על הפרשת GF ע"י אנדותל שעושים הסננה תאית, אנגיו' שמנציחה תהליך דלקתי, הפתוציט – מייצר acute phase response (פיברינוגן, CRP ואחרים גבוהים), סינוביציט – ייצור של ציטוקינים שונים ו-MMP שפוגעים בסחוס.
The effects of TNFa vary depending upon the target cell but can generally be characterized as proinflammatory. TNFa induces macrophages to produce proinflammatory cytokines, such as IL-1 and IL-12, and chemokines, such as IL-8, which cause increased inflammation. Endothelium responds to TNFa with enhanced expression of adhesion molecules, including E-selectin, resulting in increased cell infiltration. Hepatocytes produce IL-6 in response to TNFa, which activates the acute phase response and leads to increased C-reactive protein, or CRP, in the serum. Synoviocytes and chondrocytes are also induced to increase metalloproteinase synthesis, decrease collagen production, and increase osteoclast function leading to tissue remodeling and articular cartilage and bone degradation.

56. Extracellular domain of
Etanercept
Infliximab
Fc region of
human IgG1
Extracellular domain of
human p75 TNF receptor
CH3
CH2 S
Mouse
(Binding site for TNF)
Human (IgG1) 
Adalimumab
בביופסיות של sacroilial joint ראו רמות גבוהות של TNF-a, ולאחר ההצלחה ב-RA חשבו לבדוק anti-TNF במחלה זו.

57. Etanercept: soluble receptor of TNFα
התוצאות ב-ankylosing אפילו יותר טובות מ-RA.
Etanercept – רצפטור מומס. הוא ציטוקין המופרש פיזיולוגית, והוא אנטגוניסט פיזיולוגי. הוא פותח בהנדסה גנטית, כך שיש עודף מרצפטור זה. הוא קושר TNF עוד לפני הגיעו לתא. ניתן בזריקות תת-עוריות פעמים בשבוע.
Infliximab – נוגדנים לרצפטור, גם הם קושרים אותו לפני הגיעו לתא.
שניהם מנטרלים את השפעת TNF-a.
TNF INHIBITION WITH ENBREL® (etanercept)
ENBREL has been designed to complement the body’s natural inhibition of TNF. Under normal conditions, naturally occurring, soluble TNF-receptors are able to regulate the activity of TNF, but an imbalance occurs in the synovial fluid of RA patients when TNF levels are elevated.
ENBREL has been constructed from human soluble TNF-receptors and mimics their activity. In RA, ENBREL complements the body’s natural regulatory process by providing additional soluble TNF-receptors to inhibit TNF when its levels are elevated. As this visual shows, TNF bound to ENBREL cannot activate cell-surface receptors and initiate a proinflammatory effect.[1]
Reference:
1. Data on file, Immunex Corporation, Seattle, Wash.

58. Side effects Good tolerability
The most frequent was injection site reaction in37%
Infection in 35% and headache 17 %
Post marketing : severe infections including TB and fatalities, demyelinative disorders, lymphoma, rare cases of pancytopenia including aplastic anemia,vasculitis, drug induced lupus
מעל 37% מהחולים מגיבים ל-etanercept. תופעת לוואי היא גירוי באזור ההזרקה בלבד.
הבעיה: שכיחות גבוהה של זיהומים, כולל גרנולומטוטיים (שחפת – קצת פחות ב-etanercept לעומת האחרים), ולכן היום לפני הטיפול צריך לעשות סקר לשחפת, ואם יש עדות מטפלים בשחפת הסמויה ורק אח"כ נותנים anti-TNF.
מאז ההנחיות לשחפת אפשר למנוע סיבוך זה, אך עדיין זיהומים (גם גרנולומטוטיים) שכיחים.
תופעות לוואי ייחודיות ל-etanercept, ולמעשה משותפות ל-3 ה-anti-TNF: דה-מיאלינציה דמויית MS, עלתה השאלה על עירור לימפומה, aplastic anemia, וסקוליטיס, drug-induced lupus. במדולציה של המע' האימונית מקבלים מחלה אוטואימונית אחרת.

59. Infliximab הוא נוגדן כימרי (אנושי + עכברי)
Infliximab הוא נוגדן כימרי (אנושי + עכברי). מחסנים עכברים עם TNF-a, מוציאים את טחול ומגדלים היברידומות של תאי מילאומות הומאניים עם העכבריים, ולבסוף מבודדים את הנוגדן שמייצר את האפיניות הכי טובה.
The chimeric A2 (cA2) antibody, or infliximab, consists of 75% human IgG1 at the constant regions joined with 25% murine at the antigen-binding regions. Infliximab binds TNFa with an affinity constant of 1.0 x 1010 M-1 and is specific to TNFa. The molecule also has high avidity, meaning that once the molecule binds TNF, it does not later release it and allow delayed activation of the target cell. Chimeric antibodies are less immunogenic than totally murine antibodies. Antibodies with human constant domains of the IgG1 subtype may also be more efficient in Fc region-mediated effector functions such as complement fixation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, and Fc-mediated antibody clearance. A prolonged circulating half-life has been seen in chimeric antibodies– a desirable feature for a prolonged therapeutic effect in chronic inflammation.

60. REMICADE® (infliximab) Safety
Hypersensitivity reactions
Sepsis, pneumocystosis, histoplasmosis, and listeriosis have been reported
Rare cases of lymphoma, demyelinating diseases and drug induced lupus
Increased incidence of TB
תופעות הלוואי דומות ל-etanercept.
ההבדל הוא שה-remicade ניתן כעירוי כל כמה שבועות לעומת הראשון שניתן בזריקות תת-עוריות.
Adalimumab – הוא הומאני לחלוטין.
RA1301a

61. Failure of SZPin patients with peripheral arthritis
ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis.
A diagnosis of definitive ankylosing spondylitis
Active disease for at least four weeks:
- Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) of > or =4
- Expert opinion based on clinical findings
Failure of at least two NSAIDs, 3 month period
Failure of SZPin patients with peripheral arthritis
Application of the usual precautions and contraindications for biological treatment.
משתמשים בתרופות אלה רק באבחנה של ankylosing ברורה, צריך חולה פעיל מבחינת המחלה, שנקבעת לפי קריטיונים (לפי BASDAI index שמעריך חומרת כאבים ופעילות המחלה). צריך מומחה שאבחן, צריך שיהיה כישלון בטיפול ב-NSAIDs.
תרופות ה-anti TNF שינוי את חיי החולים – מכאב, נוקשות, איכות חיים ירודה, אך אחרי שבוע אחד של טיפול יש הקלה משמעותית בסימפטומים וגם בבדיקות המעבדה.

62. Case history (2) A 22 year old man
A 5 month history of recurrent low back pain and stiffness
An attack of anterior uveitis 5 months ago
Episodes of pain in his shoulders
Clinical examination : severe restriction of forward and lateral flexions, tenderness over SIJ
מקרה: חולה בן 22, הגיע עם אנמנזה של כאבי גב תחתון כרוניים, נוקשות בוקר, למעלה מ-3 חודשים. היה לו גם uveitis, כאבים בכתפים. הוא אושפז במחלה נוירולוגית בגלל כאבים באזור צוואר וכתף. קראו לראומטולוג לייעוץ.

63. Case History (2) Normocytic, normochromic anemia
Increased ESR OF 40 mm/h
Increased sclerosis of the SIJ
HLA-B27 positive
Treated with NSAIDS and physiotherapy
Salazopyrine
Anti-TNFα therapy
בבדיקות המעבדה יש עדות לתהליך דלקתי – שקיעה, אנמיה.
יש לו HLA-B27 חיובי והוא חולה ברור של ankylosing.
הוא קיבל NSAIDs, פיזיותרפיה (שחייה) – אז עוד לא היה anti-TNF. הוא אימץ את העמידה הקלאסית עם הטיית הראש קדימה. היה לו אח מבוגר עם המחלה, והוא עבר החלפה של מפרקי ירכיים.
קיבל טיפול ב-salazopyrine.
כשהגיע ה-anti-TNF מצבו השתפר בצורה מרשימה – יש לו עדיין נזקים עד תחילת הטיפול, אך איכות החיים עלתה.
לאחר התחלת הטיפול הוא פיתח פריחה כתופעת לוואי ועדיין לא הסכים להפסיק את הטיפול.
לא חובה שהוא יפתח אותה תופעה עם anti-TNF אחר.

64. Diagnostic problems of Case 1
Low back pain
A detailed history and clinical examination is mandatory
Presence of sacroiliitis
HLA-B27?
הביטוי בנשים הרבה פחות ממוקד.
החולות מתלוננות על כאבי גב, אך יותר דיפוזיים, מעורבות יותר פריפרית מגברים.
הרבה פעמים יש פיברומיאלגיה יותר בולטת מגברים.
הרבה חולות שהגיעו עם פיברומיאלגיה אובחנו בסוף עם ankylosing.

65. Psoriatic arthritis
Psoriatic arthritis

66. Case History (3) A 25 year old woman 5 years history of psoriasis
Oligoarthritis involving the knee and ankle
Increased ESR, negative RF
Treated with NSAIDS and intra-articular corticosteroid injections
Polyarticular course
Methotrexate
מקרה: בחורה צעירה בת 25 עם פסוריאזיס 5 שנים. צריך לשאול על זה, כי החולה לא מקשר לכאבי פרקים. היא הגיעה עם כאבים בשני מפרקים (קרסול + ברך). יש לה עדות לארתריטיס וסינוביטיס – נפיחות, אודם.
היא קיבלה טיפול ממוקד, כי המחלה ממוקדת – הזרקות של סטרואידים למפרקים, NSAIDs – היא השתפרה ולאחר מכן חזרה עם מספר גדול יותר של מפרקים והיא נזקקה לטיפול יותר סיסטמי (MTX).

67. Historical background
1882 : Bourdillon – first study on psoriatic arthritis
1956 : Wright – first definition of psoriatic arthritis as “an inflammatory arthritis associated with psoriasis usually with an absence of rheumatoid factor in the serum”
1970 : Wright and Moll : clinical classification of psoriatic arthritis
Psoriatic arthritis תוארה ב-1882 ע"י הרופא bourdillon. תיאר סדרה של החולים עם פסוראזיס ו-RA.
לאחר שנים רבות (1956) Wright וקולגה שלו Moll ניסו לאפיין ולקבוע קריטריונים למחלה. ב-56' הוגדרה הגדרה מאוד כוללנית ולא מדוייקת – מחלה אינפלמטורית בחולי פסוריאזיס עם RF שלילי.
ב-1970 הם הוציאו את הקלסיפיקציה הראשונה של Psoriatic arthritis.

68. Epidemiology 7-42% of patients with psoriasis
Estimated prevalence of 1 %
Annual incidence of 6.1 per
Mild predominance in males
עד לפני כמה שנים המחלה לא זכתה להתעניינות על אף שהיא שכיחה מאוד (3-4% סובלים מפסוריאזיס ו-10% יפתחו ארתריטיס, כאן נאמר – 7-42%), כך ששכיחות המחלה מתקרבת ל-RA. מעט שכיחה יותר בגברים 1.5:1 (מחלות ראומטיות אחרות יותר נפוצות בנשים).

69. Pathogenesis Familial predisposition HLA-B13, 17,38,Cw6, DR4 and DR7
HLA-B27 related to axial involvement
יש מרכיב גנטי מובהק, אך פחות ברור מ-ankylosing. יש לרוב במשפ' זו פסוריאזיס או ארתריטיס.
Psoriatic arthritis נקשרה ל-HLA מסוימים עם קשר פחות מובהק מ-ankylosing (יותר שכיח מאוכ' רגילה, אך לא מקובל לבדוק אותו). גם כאן יש שכיחות מוגברת של HLA-B27, ורק לחולים עם מעורבות אקסיאלית.
היא בגדול מחלה יותר פריפרית מאשר אקסיאלית.

70. Immunologic factors Imbalance of T cell activity
Increased proliferative activity of fibroblasts and synovia
Activated T cells in both skin and joints
Inflammatory mediators : TNF, IL,prostaglandins, leukotrienes
אימונולוגיה
פורסמו עבודות עדכניות לגבי הפתוגנזה של המחלה. יודעים שפסוריאזיס מערבת בעיקרה תאי T. בנגעים העוריים יש הסננה של תאי T, דנדריטים ואחרים, יש איקטוב של תאים אלה המפרישים ציטוקינים שונים כמו TNF-a, אך לא רק.

71. פסוריאזיס – מחלה שמתאפיינת באריתמה עם קשקשת, המקומות האופייניים הם אזורים אקסטנסוריים כמו מפרקים וברכיים. כולל קרקפת, ציפורניים.
יש חולה עם נגע אחד קטן וחולה אחר שרוב גופו מוסנן.

72. Skin lesions

73. מעורבות ציפורניים שכיחה בפסוראזיס ובעיקר ב-Psoriatic arthritis.
רואים pitting של הציפרוניים (שקעים בציפורן). יש חולים שזו כל המעורבות שלהם.

74. לעתים הם מגיעים רק עם קשקשת בקרקפת או רק עם שקעים בציפורנים.

75. Link between skin and joint disease
Skin involvement precedes arthritis in 70 %
Simultaneous onset in 15%
Psoriatic arthritis sine psoriasis in 10-15%
Loose correlation between joint and skin activity
Different genetic background
Increased nail involvement
מחלת העור מקדימה את מחלת המפרקים בערך ב-10 שנים.
ב-15% המחלה מופיעה בו"ז.
ב-10-15% מהחולים הארתריטיס מקדימה את מחלת העור – האבנה יותר קשה והם נקראים sine-sporiasis.
נקבעו קריטריונים לאבחון חולי Psoriatic arthritis.
הקשר בין מחלת העור למפרקים אינו חזק – יש חולים שמבטאים מחלה קשה בשניהם, אך יש חולים עם ארתריטיס קשה עם עורית קלה ולהיפך.
הרקע הגנטי הוא שונה – HLA שכיחים הם שונים בפסוריאזיס עורי לעומת Psoriatic arthritis.
מעורבות העור והציפורניים מופיעה ברוב החולים עם Psoriatic arthritis.

76. Moll and Wright clinical classification
Arthritis of the distal interphalangeal joints
Arthritis mutilans
Symmetric polyarthritis (28-78)
Asymmetric oligoarthritis (16-53%)
Spondyloarthropathy (20-40%)
ב-1970 פורסמה קלסיפיקציה ראשונה, התקפה עד היום.
היא מתארת את המאפיינים העיקריים, אך מלאכותית מעט.
החולים סווגו ל-5 קבוצות ע"י Wright ו-Moll:
בעלי מעורבות של DIPs (ב-RA לא שכיח).
Arthritis mutilans – מחלה מפרקית הרסנית וקשה עם הרס ייחודי רנטגנית של המפרק (לא דומה ל-RA).
פוליארתריטיס (מעל 5 מפרקים) סימטרי.
אוליגוארתריטיס א-סימטרי (פחות מ-5 מפרקים).
ספונדילו' - מחלה דמויית ankylosing.
זוהי חלוקה מלאכותית, כי לרוב החולים יש עירוב, אין כמעט חולה שיש לו רק מרכיב אחד. במעורבות אקסיאלית (ספונדילו') יש מעורבות של DIP, ברך וכו'.

77. חולה עם Psoriatic arthritis קשה מאוד (mutilans)
חולה עם Psoriatic arthritis קשה מאוד (mutilans). יש לו מעורבות של ציפורניים, שלא רואים כ"כ, מעורבות של DIP.
יש אצבע קצרה אחת בשל הרס ה-PIP – "אצבעות טלסקופיות" שאפשר לשלוק החוצה.

78. חולה עם מעורבות של DIP, רגיש וחם בנגיעה.
יש מעורבות של ציפורן – פתוגנטית חושבים שהתהליך הדלקתי מתחיל בציפורן וההסננה מתפתחת דרך האנטזיס לאזור ה-DIP. אין חולה עם מעורבות DIP ללא ציפורן מעורבת באותו זמן.

79. מעורבות DIP.

80. DIP involvement

81. Psoriatic arthritis is an enthesitis
DIP joint disease
Spinal inflammation
Dactylitis-sausage finger
רואים גם אנטזיטיס – מעורבות ה-DIP מובהקת לכך, כי שם אין סינוביה. הגיד שנקשר ל-DIP הוא המודלק מאוד. כתוצאה מכך יש דקטיליטיס (אצבע נקנקיה).

82. Sausage finger
צריך לשאול ישר אם לחולה כזה יש פסוריאזיס – כל האצבע מודלקת וגם הגידים (דקטיליטיס ולא רק ארתריטיס).

83. Extra-articular features of psoriatic arthritis
Psoriatic skin lesions
Iritis
Mouth ulcers
Urethritis
זוהי גם מחלה סיסטמית, שהתג' הסיסטמיות פחות שכיחות ממחלות ראומטיות אחרות, אך קיימות: פסוריאזיס, מעורבות עינית כמו ankylosing (15-20% מחולי PsA), שכיחות גבוהה של אפטות בפה, יורטריטיס.
חולים אלה סובלים כנראה מתסמונת מטבולית בשכיחות גבוהה יותר מבאוכ' (השמנה, דיסליפידמיה) – אולי קשר לנתונים גנטיים או נפשיים עקב המחלה.
כשבא חולה עם PsA צריך להסתכל אליו כסובל ממחלה סיסטמית – עור, עיניים, ארתריטיס.

84. Radiological features of PsA
Lack of juxta-articular osteopenia
Pencil-in cup change
Ankylosis
Periostal reaction
Asymmetric sacroiliitis
Coarse syndesmophytes
חולה עם ארתריטיס עם סיפור משפ' של פסוריאזיס או סיפור של פסוריאזיס בעבר.
בממצאי הרנטגן הממצאים טיפוסיים – זה מבחין אותו עם ספונדילו' אחרות. אין פה רק ארוזיות, אלא גם צמיחת עצם ו-ankylosing, לא רק של ה-sacroiliac אלא של המפרקים עצמם (DIP, PIP). במחלות אחרות יש הרס טווח תנועה עקב הרס המפרק ולא עקב ההתאחות.
יש ארוזיה ואפשרות לפתח sacroiliitis ואפשר לפתח גם syndesmophytes.

85. Erosive psoriatic arthritis

86. סקרואילאיטיס עם איחוי המפרק.

87. Prognosis of psoriatic arthritis
Increased risk of progression in patients who present with > 5 swollen joints
HLA-B27 + DR-7, B-39, DQw3- bad prognostic signs
Hla-b22 - protective
Increased risk of death
חולים עם PsA עם פרוגנוזה פחות טובה
חולים שמתחילת הדרך מתייצרים עם מעורבות יותר מ-5 מפרקים.
יש HLA מסויימים (לא נוהגים לבדוק בחולים אלה).
תוחלת החיים קצרה יותר גם עקב התסמונת המטבולית (MI).

88. With 3 or more of the following:
CASPAR criteria
Inflammatory musculoskeletal disease (joint, spine, or entheseal)
With 3 or more of the following:
1. Current psoriasis
2. Personal history of psoriasis (if current psoriasis not present)
3. Family history of psoriasis (if personal history of psoriasis or
current psoriasis is not present)
4. Psoriatic nail dystrophy
5. A negative test for rheumatoid factor
6. Current dactylitis
7. History of dactylitis (if current dactylitis is not present)
8. Radiological evidence of juxta-articular new bone formation
קריטריונים ל-PsA (CASPAR)
עושים סטנדרטיזציה של המחלה והם החליפו את הקלסיפיקציה של Wright ו-Moll.
מחייבים נוכחות תהליך דלקתי, מוסקולוסקלטאלי המערב אנטזיס, מפרק או עמו"ש.
נוכחות פסוריאזיס – 2 נק'.
סיפור פסוריאזיס משפ' או בעבר – 1 נק'.
מעורבות ציפורניים – 1 נק'.
RF שלילי – 1 נק'.
סיפור של דקטיליטיס – 1 נק'.
סיפור רנטגני – 1 נק'.
החולה צריך לצבור 3 נקודות.
These then are the CASPAR criteria. They have very high specificity and fairly high sensitivity and are easy to use. High specificity has some advantages for clinical intervention or longitudinal observational studies. On the other hand, they may not be suited for population epidemiological studies, where higher sensitivity may be more desirable. But also note that since the controls in this study had rheumatic diseases, the specificity will likely be different in a general population context, or for that matter other clinical populations.

89. Management of PsA NSAID’s Methotrexate Sulphasalazine Leflunomide
Azathioprine
Cyclosporine
Anti TNFα therapies
Intra articular injections of corticosteroids
טיפול
התכשירים העיקריים בטיפול:
NSAIDs – הטיפול המקובל ברוב המחלות הראומטיות.
DMARDs – הרשימה בשקף.
Anti-TNFa.
טיפול בסטרואידים – בעיקר הזרקות מקומיות. מנסים להימנע מטיפול סיסטמי עקב rebound המחמיר את מחלת העור.

90. Methotrexate Efficacy in PsA 1st demonstrated in 1964.
Placebo controlled study of 21 patients with active skin disease and peripheral arthritis – observation 3 months.
Improvement in skin and joint involvement.
Methotrexate
זהו קו ראשון בטיפול.
ה-drug of choice ב-PsA שמעכבת את מסלול הפורינים במיטוזה. גורמת לדיכוי של התהליך האימוני.
יעילות התרופה בפסוריאזיס תוארה בשנות ה-90'.
עם זאת, אין מחקרים טובים על methotrexate ב-PsA, אך בטיפול השותף יודעים שהיא מצויינת. זוהי תרופה גנרית, שאין אף חברת תרופות שבא לה לחקור את זה. היא יעילה בשימוש, אך ללא EBM בהקשר למחלה זו.

91. Sulfasalazine 5 controlled studies
221 patients treated with 2 g/day over 36 week course. Improvement in tender and swollen joints.
Its actions appears to be confined to peripheral arthritis with no benefit in axial disease
Rare reports of cutaneous improvement.
Sulfasalazine
עליו יש 5 מחקרים מבוקרים. היא אינה טובה מספיק ולא עוזרת לרוב החולים. מחקרים הוכיחו שהיא יותר טובה מפלסבו – לא מספיק טוב.
לא מועילה בכלל לחולה עם מעורבות אקסיאלית, לא יעילה לפסוריאזיס בעור.

92. Leflunomide (ARAVA)
A selective pyrimidine synthesis inhibitor that targets activated T cells lacking a salvage pathway.
Randomised double blind, placebo controlled study in 188 patients with active PsA and active rash.
After 6 months 59% met primary efficacy. Compared with 30% of placebo.
Leflunomide (ARAVA)
מעכב סינתזה של פירימידינים (מסלול אחר מ-methotrexate). גורם לדיכוי של לימפוציטים T.
עליו יש מחקר ב-188 חולים עם תוצאות טובות הן מבחינת העור והן המפרקים.
התרופה לא נכנסה לסל ולכן החולים צריכים לממן אותה.

93. Other options ? Gold Cyclosporine A Azathioprine and 6-mercaptopurine
Antimalarial agents
Colchicine
תרופות בשימוש בעבר – להוציא ציקלו', אף אחד אינו בשימוש יותר.

94. Biological treatment of PsA
תכשירים ביולוגיים

95. Extracellular domain of
Etanercept
Infliximab
Fc region of
human IgG1
Extracellular domain of
human p75 TNF receptor
CH3
CH2 S
Mouse
(Binding site for TNF)
Human (IgG1) 
Adalimumab
Anti-TNF – דיברנו.

96. Why target TNFα Increased serum levels of TNFα in PsA.
Increased levels of TNFα in synovial fluid of PsA
הוא גם target ב-PsA, כי ניתן לאתר בסרום החולה ובנוזלים סינוביאליים רמות גבוהות של TNF-a.

97. Etanercept: soluble receptor of TNFα
TNF INHIBITION WITH ENBREL® (etanercept)
ENBREL has been designed to complement the body’s natural inhibition of TNF. Under normal conditions, naturally occurring, soluble TNF-receptors are able to regulate the activity of TNF, but an imbalance occurs in the synovial fluid of RA patients when TNF levels are elevated.
ENBREL has been constructed from human soluble TNF-receptors and mimics their activity. In RA, ENBREL complements the body’s natural regulatory process by providing additional soluble TNF-receptors to inhibit TNF when its levels are elevated. As this visual shows, TNF bound to ENBREL cannot activate cell-surface receptors and initiate a proinflammatory effect.[1]
Reference:
1. Data on file, Immunex Corporation, Seattle, Wash.

98. Etanercept in PsA A phase III clinical trial
Stratification (N -205 PsA, active dis.)
- Etanercept 25 mg twice weekly (n=101) as either Etanercept (n=59) or Etanercept+MTX (n=42)
- Placebo (n=104) or either placebo alone (n=61) or Placebo +MTX (n=43)
במחקרים מ-2001, 2002 עם מאות חולים בדקו את 3 התרופות.
השוו etanecept פעמים בשבוע לעומת פסלבו.
Gottlieb A. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl1)

99. Percentage of patients achieving ACR 20
מצאו שמעל 60% מהחולים השתפרו מהטיפול ב-etancercept...
Months
Gottlieb A. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl1

100. Measures of arthritis activity (median improvement from baseline to 3 months)
P value
Etanercept
n= 101
Placebo n=104
Measure
<.0001 50
Phys. Assess.
33.3
Patient assess.
Pain ( VAS)
68.3 25
Morning stiffness
74.2
-6.3
CRP 46 9
PASI
במדדי דלקת, כאבים, נוקשות בוקר, חומרת מחלת העור (PASI).
לגבי הארתריטיס האקסיאלי והפריפרי – כל התרופות משפרות את המצב.
adalinumab ו-infliximab טובים יותר לתופעה העורית לעומת ה-enbrel.

101. The chimeric A2 (cA2) antibody, or infliximab, consists of 75% human IgG1 at the constant regions joined with 25% murine at the antigen-binding regions. Infliximab binds TNFa with an affinity constant of 1.0 x 1010 M-1 and is specific to TNFa. The molecule also has high avidity, meaning that once the molecule binds TNF, it does not later release it and allow delayed activation of the target cell. Chimeric antibodies are less immunogenic than totally murine antibodies. Antibodies with human constant domains of the IgG1 subtype may also be more efficient in Fc region-mediated effector functions such as complement fixation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, and Fc-mediated antibody clearance. A prolonged circulating half-life has been seen in chimeric antibodies– a desirable feature for a prolonged therapeutic effect in chronic inflammation.

102. Infliximab (Remicade)
Chimeric monoclonal antibody
104 , PsA, 5 mg/kg
O, 2 weeks, 6 weeks, thereafter every 8 weeks.
Week 16: ACR 20 of 65% in infliximab-treated pts vs 10% in controls
Impressive improvement in skin lesions

103. Adalimumab (Humira)
Fully human anti-TNF monoclonal antibody, SC, 40 mg e.o.w
315 patients with PsA
At week 12, ACR 20 in 58% of the adalimumab-treated patients vs 14% of the placebo-treated patients .
59% achieved a 75% PASI improvement response at 24 weeks

104. T cell activators blocking
Alefacept (Amevive)
Fully human fusion protein binds CD2 on memory T cells and blocks interaction with LFA-3 on the antigen presenting cells.
Efalizumab (Raptiva)
Humanised antibody to the CD11 subunit of LFA1
פותחו עוד שני תכשירים ביולוגיים המנטרלים פעילות תאי T והם בשימוש רוטיני בפסוריאזיס (לא PsA) – לא צריך לזכור אותם: Alefacept ו-Efalizumab.
עובדים על ציטוקינים.

105. PsA Treatment Guidelines Establish Diagnosis of Psoriatic Arthritis
Education
Physiotherapy
Analgesia
NSAID (continous)
Biologics(anti-TNF)
+/- Corticosteroid inj
Axial Disease
Peripheral Arthritis
Skin &
Nail Disease
Dactylitis
Enthesitis
בחולה עם PsA צריך לעשות הערכת מצב של מעורבות עורית, ציפרוניים, דקטיליטיס, אטזיטיס.
מעורבות עורית וציפורניים – הגישה כמו ב-ankylosing: NSAIDs, anti-TNF, סטרואידים, אנלגזיה.
אין מקום לתרופות כמו מטו' וסלזופירין, כי אינן מועילות.
Reassess Response to Therapy and Toxicity

106. PsA Treatment Guidelines
Severe and moderate PsA (oliygo-polyarthritis?).
Poor prognosis PsA
Mild PsA
NSAIDs and/or IA steroids
Early DMARD
(MTX,SZP, LEF)
Respond
במחלה פריפרית צריך לעשות הערכה שלה.
אלגוריתם: הסובלים במחלה אוליגוארתיקולארית קלה, יכולים להסתפק בקורס קצר של NSAIDs.
במחלה קלה או בינונית – הזרקה של סטרואידים.
במחלה קשה יותר (MTX, SZP, lefulomide).
אם שני קורסים נכשלים עוברים ל-anti-TNF.
Respond
Adequate therapeutic trial of 2 DMARD
Anti TNF α

107. Case history (4) A 37 year old man- positive family of psoriasis
Synovitis in the knee and swelling of the calf and lower thigh
Resolved with steroid injection in the knee
6 year later, a similar episode+ sausage finger of the right great toe
11 years later, synovitis of the knee, ankle , toe and psoriasis
מקרה: גבר בן 37 עם משפ' שסובלת מפסוריאזיס. מופיע עם נפיחות בשוק ימנית ובברך (ציסטה ע"ש baker) – אפשר לחשוד ב-DVT. החולה קיבל זריקה ונכנס להפוגה, אחרי 6 שנים הופיע עם סיפור דומה בברך והפעם עם "אצבע נקנקיה" ברגל.
הוא נכנס להפוגה בטיפול סיסטמי קל. לאחר כמה שנים פיתח גם פסוריאזיס והיה ניתן לקבוע חד משמעי שיש לו PsA. היתה לו דקטיליטיס, משפ' עם פסוריאזיס, RF שלילי, אצבעות נקנקיות – היה אפשר לאבחן קודם.

108. Clinical clues to the diagnosis of Psoriatic arthritis sine Psoriasis
Positive family history of psoriasis
Sausage digits
Asymmetric, oligoarticular involvement
DIP involvement
Waxing and waning course with frequent remissions
Absent RF
Absence of rheumatoid nodules

109. Reactive arthritis

110. Case 5 A 20 year old soldier High fever with bloody diarrhea
Two weeks later, arthritis of the right knee
Joint aspiration: inflammatory sterile fluid
Resolution after 3 months
Reactive arthritis
מקרה: בחור בן 20 ששרת באזור אילת. אושפז עקב מחלת חום עם שלשולים דמיים. קיבל אנטיביוטיקה והשתפר וכעבור שבועיים הגיע עם נפיחות בברך ימין ועבר ניקוז נוזל סינוביאלי שנראה דלקתי, אך התרביות שליליות. קיבל הזרקת סטרואידים למפרק ו-NSAIDs, לאחר 3 חודשים הכל חלף.
זוהי תמונה קלאסית של Reactive arthritis.

111. Reiter syndrome Arthritis Nongonococcal urethritis Conjunctivitis
זה נקרא reiter’s syndrome, אבל הוא נאצי ולכן זה לא מוזכר יותר.
הוא תיאר קב' של חיילים שפיתחו תסמנות דומה עם ארתריטיס, אורטריטיס וקונג'וקטיביטיס.

112. Reactive arthritis
An acute arthritis developing soon after an infection elsewhere
Different from septic arthritis although component of the infective organism may be present
Increased frequency of HLA-B27
Increased association with HIV
זוהי ארתריטיס שמתפתחת זמן קצר (2-3 שבועות) אחרי זיהום במקום אחר, בד"כ GI או אורוגניטלית.
זה לא תהליך ספטי על אף שמעורב בו גורם זיהומי (לא צמח חיידק מהנוזל בברך של החולה).
הצליחו להראות שחלק מהחולים עם reactive arthritis על רקע קלמידיה אפשר למצוא ב-PCR עדות לקלמידיה בנוזל, אך זה לא תהליך זיהומי פרופר. גם באוכ' זו יש שכיחות של HLA-B27 (פחות מ-alkylosing). שכיח יותר במעורבות אקסיאלית, ולרוב החולים יש מעורבות פריפרית.
בשנות ה-80' פרצה מגיפת האיידס ואז תוארו הרבה חולים עם ארתריטיס ריאקטיבית, פסוראזיס ו-PsA. זה מעיד על הרגלים מיניים ושכיחות המחלה וכן על המנגנון האימוני.

113. Role of bacteria Chlamydia trachomatis Shigella flexneri
Salmonella typhimurium
Yersinia enterocolitica
Yersinia pseudotuberculosis
Campylobacter jejuni
Mycoplasma
החיידקים השכיחים הנקשרים להתפתחות Reactive arthritis
קלמידיה – גורמים אורטריטיס.
חיידקים אינטסטינאליים – גורמים GI משמעותי: שיגלה, סלמונלה, ירסיניה, קמפילובקטר.
מיקופלסמה.
RF סוג של Reactive arthritis שמתפתחת כתוצאה מזיהום סטרפטוטוקאלי. הביטויים הקליניים שונים, והמחלה זכתה לכורת נפרדת. עם זאת – זה סוג של דלקת מפרקים ראקטיבית לדלקת סטרפטוטוקאלית.

114. Pathogenesis of Reactive arthritis
הגורם הוא זיהום חידקי החשוף אפיטופים מסוימים הגורמים לסביבה אימונית. יש אולי molecular mimicry המערבים סינוביה או אנטזיטיס.

115. Clinical features Symptoms 1-3 weeks after the inciting episode
Mild constitutional symptoms
Joint stiffness, inflammatory low back pain
Oligoarthritis
Predominant involvement of lower limbs-knees, ankles, feet
Enthesitis
הסימפטומים מתחילים 1-3 שבועות אחרי האירוע המחולל. חולים אלה מפתחים סימפטומים קלים כמו מחלת חום תת-פיברילי, עייפות, כאב אינפלמטורי פריפרי או ספינאלי (במעורבות אקסיאלית). המעורבות אוליגו' (פחות מ-3-4 מפרקים), בעיקר בגפיים תחתונות.
Reactive arthritis היא סוג של ספונדילו' ועשוייה להתבטא כאנטזיטיס.

116. Extra-articular manifestations (1)
Urethritis
Meatal erythema and edema – balanitis circinata
Keratoderma blennorhagica
Oral ulcers
Erythema nodosum (yersinia)
Conjunctivitis, uveitis
Increased gut involvement
היא גם מחלה סיסטמית, שיכולה להתבטא גם ב:
אורטריטיס.
מעורבות איבר המין עם בצקת ואדמומיות מסביב למיאטוס - balanitis circinata.
פריחה בכפות הרגלים - Keratoderma blennorhagica, התעבות של העור דמויית פסוריאזיס.
כיבים בפה.
Erythema nodosum בעיקר אחרי ירסיניה.
מעורבות של העיניים: קונג'וקטיביטיס וגם אובאיטיס.
יכולה להיות מעורבות GI כמו במקרה הקודם.

118. balanitis circinata

119. Keratoderma blennorhagica

120. Extra articular manifestations
Conjunctivitis, uveitis
Increased gut involvement
Conduction defects
Aortic regurgitation
מעורבות לבבית כמו ב-ankylosing עם מעורבות אאורטה והפרעות הולכה.

121. Extra articular manifestations
הספקטרום של reactive הוא רחב עם אפשרות למעורבות עינית, של העור, אפטות בפה, מע' אורוגניטאלית, פרוסטטיטיס, לבבי, נפריטיס (נדיר).
יש מעורבות של אוסטאיטיס – נדבר בסוף ההרצאה.

122. Laboratory and radiologic findings
Increased ESR and CRP
Inflammatory synovial fluid
Erosions, asymmetric sacroiliitis
Coarse ossification
חולה בסיפור קליני שמרמז על reactive arthritis.
אין בדיקה סרולוגית פתוגנומונית – יש מצבי דלקת עם ESP ו-CRP מוגברים, נוזל סינוביאלי דלקתי במפרק, טרומבוציטוזיס, אנמיה, ארוזיות, sacroiliitis א-סימטרי, אוסיפיקציות.

123. Course and prognosis
Single episode or recurrent symptomatic attacks lasting up to 6 months
The 10- to 20 year prognosis of postdysenteric syndrome better than post-chlamydia
צריך לחפש זיהום ישן
בקלמידיה – מחפשים בשתן ב-PCR.
אם הסיפור GI חד משמעי – הסיפור כשלעצמו מספיק לקבוע אבחנה.
הפרוגנוזה טובה בסה"כ. האירוע נמשך בממוצע 4 חודשים וההבראה מלאה ולא הופך לכרוני. באחוז מסוים יהפוך לכרוני, בעיקר לאחר קלמידיה ופחות אחרי דיזינטריה. ההשערה היא שה-reactive לאחר קלמידיה הם עם הרגלים מיניים מסוימים שחולים שוב עם זיהום חיידקים, לעומת זיהום יחיד ב-GI.

124. Treatment NSAID’s Intraarticular injections Sulfasalazine Methotrexate
Controversial effect of antibiotics
חולים אלה זקוקים רק לקורס מוגבל של NSAIDs.
רק כשהמחלה הופכת כרונית הם צריכים טיפול כמו בספונדילו' אחרות: סטרואידים, sulfasalazine, methotrexate.
יש מחקרים שהראו שמתן טיפול נגד הגורם באנטיביוטיקה (כמו קלמידיה) יכול לזרז את ההחלמה – היום לא עושים את זה.

125. Entheropathic arthritis

126. Entheropathic arthritis
Inflammatory bowel disease
Bypass arthritis dermatitis syndrome
Gluten-sensitive entheropathy
Whipple disease
Entheropathic arthritis
ארתריטיס על רקע תהליך אינטסטינאלי (GI) מובהק יותר (ב-reactive הוא לא היה קליני ברור).
Entheropathic arthritis כולל 4 יישויות מרכזיות:
ארתריטיס ב-IBD.
חולים עם צליאק (רגישות לגלוטן).
Bypss arthritis ו-whipple – מאוד נדירים.

127. Case 6 A 30 year old man Crohn at age of 25
Treatment with Imuran, Remicade
Clinical remission of Crohn
Low back Pain
Pain in the Right hip
Sacroiliitis , Rt hip arthritis
מקרה: גבר בן 30 שסובל מכרון מגיל 25, טופל באימוראן ו-remicade, נכנס לרמיסיה ללא שלשולים. לאחרונה פיתח כאבי גב תחתון.
החולה הגיע עם כאבי גב תחתון, מצאו סקלרוזיס של האגן וחשדו בזה כגידול. הוא הגיע לאורטופד אונקולוגי, גילה שזה לא גידול ומצאו שזה sacroiliitis.
אפשר היה לאבחן אצלו ארתריטיס שקשורה למחלת הכרון.

128. Inflammatory bowel diseases
Peripheral arthritis, seronegative , large joints, more frequent in Crohn’s
Ankylosing spondylitis like – clearly related with HLA-B27
Association between peripheral arthritis and gut activity
חולים IBD שמפתחים ארתריטיס יכולים לפתח שתי הסתמנויות קליניות:
מחלה פריפרית הדומה ל-reactive –מפרקים גדולים (יתכנו גם קטנים), גפיים תחתונות, RF שלילי (סרו-נגטיבית).
הסתמנות אקסיאלית כמו ankylosing - חושבים שיש להם מחלה מקבילה ל-IBD (במיוחד בכרון), יש להם בד"כ HLA-B27 חיובי. חושבים שיש להם טרנספוזיציה גנטית לשתי מחלות אלה.
יש קשר ברור מאוד בין מחלת המעיים לבין הפעילות הפריפרית - חולים עם שלשולים וכאבי בטן יראו גם התלקחות של הארתריטיס. עם זאת אין קשר בין מעורבות אקסיאלית לפעילות המעיים.

129. Extra intestinal manifestations
Skin involvement: erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, erythema multiforme
Aphtous ulcerations
Liver disease
Eye inflammation
Amyloidosis
המחלות יכולות להיות גם סיסטמיות
יש קשר בין מעורבות הארתריטיס לבין סימנים אקסטרא-אינטסטינאליים כמו:
עור - אריתמה נודוזום, pyoderma gangrenosum,
כיבים בפה.
כולנגיטיס.
אובאיטיס.
עמילואידוזיס – תוצאה של התהליך הדלקתי הנמשך (היום רואים פחות עקב טיפול טוב).

130. Treatment Treat the underlying IBD Sulphasalazine Methotrexate
AntiTNFα therapies
Be careful with NSAIDS
טיפול
ראשית מטפלים ב-IBD, בעיקר במחלה פריפרית, שיש קשר ברור בינה לבין מחלת המעי. חולים אלה צריכים לקבל שדרוג של התרופות למעי: sulphasalazine, methotrexate, imuran.
בדומה ל-ankylosing הטיפול שעוזר הוא anti-TNF.
חולים עם ארתריטיס הקשורה ל-IBD לא סובלים NSAIDs שגורמים להחמרה. אנחנו מוגבלים בתרופות שניתן לתת להם, וכך מגיעים לטיפולים היותר קשים במחלה.

131. Bypass arthritis-dermatitis syndrome
Within 1 year of bypass
Oligoarthritis, sacroiliitis
Pustular rash
Erythema nodosum
Related to BOG
Bypass arthritis-dermatitis syndrome
תסמונת שלא רואים היום. מוכיחה את הקשר בין ה-GI לארתריטיס.
לפני שנה עשו ניתוח bypass אינטסטינאלי שגורם להרזייה (מונע ספיגה של מזון). חולים שעברו ניתוח זה פיתחו בהמשך תסמונת דמויית תסמונת של חולי IBD עם מעורבות אקסטא-אינטסטינאלית: אוליגו-ארתריטיס, אריתמה, sacro-iliitis. אולי זה bacterial overdose מה-bypass.

132. Gluten sensitive enteropathy
Asymmetric oligoarthritis, sacroiliitis
Often GI asymptomatic
Anti endomysial Ab, anti gliadin Ab
Typical intestine biopsy
צליאק
בשנים האחרונות יש התעוררות של מחלה זו, שמופיעה בילדים אך גם במבוגרים. הילדים מגיעים עם הסתמנות של שלשולים, הפרעת התפתחות, בעיה במשקל. במבוגרים ההתסמנות הקלינית יותר ערמומית – פחות תופעות GI, אך יותר ופעות אקסטא-אינטסטינאליות מילדים כמו חולה בת 35 עם אנמיה ללא סיבה ברורה, חולה צעיר עם אוסטאופורוזיס על רקע הפרעה בספיגת הסידן, ביטוי מפרקי על רקע ספונגילו' – יש מעורבות אקסיאלית (sacro-iliitis) וגם פריפרית (יותר a-symethric oligoarthritis).
האבחון פה הוא דווקא בדיקה סרולוגית – אפשר לבדוק נוגנדים טרנס-גלוטמינאז ו-anti-endomysial.
האבחנה הסופית היא בביופסיה של התרסריון.
חולה כזה עם ספונדילו' נשלח גם לצליאק, גם ללא סימנים קלינים. צריך להקפיד בחולים כאלה על דיאטה דלת גלוטן. לא תמיד יש לזה קורלציה לשיפור הארתריטיס, אך זה חשוב לסיבוכים במעיים.

133. Whipple disease Due to tropheryma whippleii
Seronegative oligoarthritis, sacroiliitis
Diarrhea
Cardiac involv-endocarditis,aortic insuff.
Lymphadenopathy,uveitis, rash
Prolonged treatment with penicillin or tetracycline
Whipple disease
מאוד מאוד נדיר.
נגרמת מסוג של borhellia, והביטוי הקליני שלה דומה ל-reactive arthritis עם אוליגוארתריטיס וסקרואיליאיטיס, יכולה להיות מעורבות לבבית כמו ankylosing.
האבחנה היא בביופסיה של המעי, שם מגלים את הבורליה ב-PCR.

134. SAPHO Synovitis Acne Palmo-plantar pustulosis Hyperostosis Osteitis
SAPHO syndrome
סינוביטיס.
אקנה.
Palmo-plantar pustulosis.
היפראוסטוזיס – צמיחה של עצם.
אוסטאיטיס.
תסמונת חדשה לפני שנה. ארתריטיס ריאקטיבית, סוג של ספונגילו' בחולים עם אקנה או פריחה פלמו-פלנטארית (פוסטולות או פריחה עורית) מזכירה פסוריאזיס אך שונה ממנה. הביטוי הקליני הוא סינוביטיס פריפרית עם מעורבות של מפרקים גדולים או מעורבות של עצם, שמתבטא בהיפראוסטוזיס או אוסטאיטיס (דומה לאוסטאומיאליטיס בהדמייה – זה לא חיידקי, אלא ריאקטיבי).

135. SAPHO Musculoskeletal complains related to the anterior chest wall
Synovial involvement
Skin involvement
אזורים בסינוביטיס מעורבים הם קוסטו-כונדראליים או sternal-clavicular, נכון גם ל-ankylosing.
חולים אלה אינם מאובחנים עם כאבים בחזה.
אם רואים אקנה מאוד קשה או פריחה פלמו-פלנטארית בכפות ידיים ורגליים – אלו רמזים.

136. Bull’s Head
במיפוי עצמות רואים מעורבות של הסטרנו-קלוויקולארי וגם הרס העצם עצמה.

137. Sternocostoclavicular hyperostosis: chest (CT scan)
ב-CT רואים במקרים הקשים הרס של ה-sterno-clavicular joint.
העצם סקלרוטיס, אוסטאיטית – גם בעצמות ארוכת, חוליות עמו"ש.
הגישה הקלינית, כמו בספונדילו': הזרקות ממוקמות של סטרואידים למפרק, Methotrexate או anti-TNF במעורבות אקסיאלית.
Sternocostoclavicular hyperostosis: chest (CT scan)
This computed tomography scan shows hypertrophic and destructive changes in both sternoclavicular joints. Patients present with localized pain and swelling in the anterior chest. The ribs, clavicles, sternum, and sternoclavicular joints may be involved. Palmoplantar pustulosis may be an associated finding. This syndrome is also known as SAPHO syndrome (synovitis, acne, pustulosism, hyperostosis, and osteitis). #

138. The rheumatologist