1. GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)
Dr. Ofri Mosenzon
Clinical research Unit
Diabetes Unit,
Internal Medicine,
Hadassah University Hospital, Ein Kerem

2. GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)
האם באמת טוב??
האם באמת הנוהג הקליני??
האם הפרקטיקה המקובלת??
(not always good, usually not clinical practice)

3. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

4. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

5. Good Clinical Practice- Definition
An international ethical and scientific quality standard for:
Designing,
Conducting,
Monitoring/Auditing,
Recording,
Reporting
trials that involve the participation of human subjects.

6. לגבי איזה משלבי המחקר הבאים אין הנחיות ב-GCP?
כתיבת פרוטוקול המחקר.
הגדרת בחירת החולים (כללי הכללה ואי הכללה: inclusion /exclusion criteria ).
החוזה הכלכלי בין היוזם לבין החוקר הראשי.
נטילת בדיקות הדם לחולים.
שמירת המידע לאחר סיום המחקר.
אף אחד מהנ"ל.

7. Good Clinical Practice- Is not directly involved with:
The good clinical care a doctor needs to give his/her patient
The underlying doctor-patient relationship
GCP is one of my best teachers!!

8. What is the purpose of GCP?
To protect participants involved in trials:
Compliance with GCP provides public assurance that the rights, safety and well being of trial subjects are protected.
To ensure the credibility of the data generated in the trial.

9. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

10. GCP-History
2nd World War- Nazi's “medical experiment”
1946 Nuremberg Code
First internationally recognized code of medical research, standard of integrity, guide, no law
10 fundamental ethical principles, most significant and lasting:
“ The voluntary consent of the human subject is absolutely essential” (Basis of Informed Consent)

12. GCP-History No means of recalling dangerous investigational drugs.
1961 Thalidomide Tragedy
No means of recalling
dangerous investigational drugs.
Poorly controlled dissemination of investigational drugs to physicians.
Investigational nature of drugs unknown to patients.
Inadequate records on the use of investigational drugs.

13. GCP-History 1962 Kefauver -Harris Amendments
Required submittal of an Investigational New Drug Application (IND)
Required substantial evidence of Efficacy
Required pharmaceutical companies to register with FDA
Established role of FDA in regulatory/ research process

14. GCP-History 1964 Declaration of Helsinki
(amended in 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2001and 2008).
Set of ethical principles regarding human experimentation developed for the medical community by the World Medical Association
A foundation of modern clinical trial ethics
Not accepted universally as a whole
Not legally binding

15. GCP-History 1979 Belmont Report
Abuse associated with Tuskegee Syphilis study
Three basic principles:
1. Respect for persons
2. Beneficence
3. Justice
(Basis of IRB:
Institutional Review Board)

16. GCP-History: INITIATION OF ICH
International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

17. GCP-History: ICH
ICH was organized to reduce differences in the technical procedures involved in pharmaceutical development conducted in various countries
ICH E6 Good Clinical Practice Consolidated Guidance resulted from the meetings.
Participants included regulatory officials and pharmaceutical specialists from:
European Union
Japan
United States

18. ICH/GCP
Focus on 3 main areas:
1. Safety
2. Efficacy
3. Quality

19. ICH/GCP It is a standard most widely agreed upon It is the law:
Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 of the European Parliament and of the Council
National regulations of most countries.
FDA regulations, i.e.:
ICH Guidance adopted by FDA (E6, GCP: Consolidated Guideline,
▪21 CFR 312: IND
▪21 CFR 50: Informed Consent
▪21 CFR 54: Financial Disclosure
▪21 CFR 56: IRB

20. מה הם התחומים העיקריים בהם עוסק ה-ICH?
הקשר בין חברות התרופות לרופאים.
יעילות התרופות הנבדקות.
איכות הטיפול בחולים בקהילה.
בטיחות התרופות הנבדקות.
איכות ביצוע המחקרים.
1+2+3
2+4+5
3+4+5
כל הנ"ל.

21. GCP-History: Israel
Until 1978, Clinical Trials were performed without legal framework
1978, Department of Pharmacy, Ministry of Health (MOH) took on responsibility for Clinical Trials
1980 People’s Health Regulations
(תקנות בריאות העם התשמ”א)

22. GCP-History: Israel Helsinki Approval:
1993 The Department for Medical Devices (אמ"ר)
1996 Incorporation of ICH GCP into National Regulations
In case of disagreement between the different regulation: National (MOH) regulations prevail

23. How does working in accordance with ICH/GCP help?
Single standard of practice
Provides universally accepted data
Ensures subjects are informed and protected
Economical – do it right, do it once
Assures your work and reputation as being scientifically sound, with high ethical and scientific standards

24. בישראל, אם קיימת חוסר הסכמה בין ההנחיות- מה היא ההנחיה הקובעת?
הנחיית ה-FDA
הנחיית ה-EMA
הנחיית משרד הבריאות
הנחיית ה-GCP
הנחיית ה- ICH.

25. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

26. Roles and responsibility in clinical studies
We’re all in this together: IRB/EC, Investigator, Sponsor, FDA/ other regulatory agencies
Providing public assurance that the rights, safety, and well-being of subjects are protected
Ensuring clinical data are reliable
Developing important new therapies for the public
But the responsibility of each one should be clearly defined.

27. IRB/EC responsibilities
Initial and continuing review and approval of:
Clinical protocol
Protocol amendments
Consent form
All materials for study subjects
All safety and progression reports

28. IRB/EC
No start of a clinical trial without EC approval (and regulatory authority)
Approval of all information designated for trial subjects
Approval of any substantial amendments before implementation
Expedited and regular safety/status reports to EC (and authorities)

29. קובץ מסמכים להגשת בקשה לניסוי רפואי-סוגים שונים
א. ניסוי רפואי בתכשיר ב. ניסוי רפואי באביזר / מכשיר רפואי ג. ניסוי רפואי במוצר המכיל תאים ורקמות חיים ממקור אנושי (הומני) ד. ניסוי רפואי גנטי ה. ניסוי רפואי ללא מוצר מחקר

30. מה כלול בחבילת המסמכים להגשת בקשה לניסוי רפואי
1. טופס בקשה: תמצית הניסוי, הצהרת הרופא האחראי, דף חתימות 2. טופס הסכמה מדעת לבגירים 3. טופס הסכמה מדעת לקטינים/חסויים/פסולי דין 4. טופס התחייבות היוזם: ניטור , ביטוח, דווח על אירועים חריגים, המשך מתן מוצר מחקר ל-3 שנים 5. טופס הצהרת היוזם 9. רשימת מסמכים 10. נוסח מודעת גיוס משתתפים 11. מכתב לרופא המטפל בקופת החולים (לפי חוק ההסדרים , 2004)

31. מסמכים חשובים נוספים בהגשת בקשה לניסוי רפואי
מסמכים חשובים נוספים בהגשת בקשה לניסוי רפואי
פרוטוקול הניסוי
חוברת לחוקר בזיקה למוצר המחקר (IB)
ספרות תומכת רלוונטית

32. מה לא צריך להגיש/לידע את וועדת האתיקה?
שינוי קטן בפרוטוקול שאינו מצריך שינוי בטופס ההסכמה.
דיווח על כך שגייסנו למחקר תחרותי מסוים במרכזנו 53 חולים במקום 50 חולים.
מידע חדש שנמצא בניסויים בחיות עם התרופה הנבדקת.
חלוקה של תיקים לחולים לצורך נשיאת התרופה הביתה.
"מודעת פרסום" על המחקר שאנו מתכננים לתלות בביה"ח.
את כל הנ"ל יש לדווח.

33. Approval of clinical study in Israel
Special Clinical Trial: EC / Hospital Manager can approve
Other Clinical Trial: requires EC and Ministry of Health approval

34. What is a special clinical trial ?
ניסוי רפואי העושה שימוש בתכשיר רפואי הרשום בישראל, או מותר לשיווק בארצות מוכרות (מערב אירופה, ארה"ב, יפן),
להתוויה הרשומה, בצורת המתן ובמינון המקובל.
הניסוי הרפואי אינו מתוכנן להיערך באוכלוסייה מיוחדת (קטינים וחסרי ישע)
לדוגמה : מחקר בשלב IV

35. איזה מהמחקרים הוא "מחקר מיוחד"
מחקר הבודק מתן תרופה המאושרת במבוגרים בבני
מתן תרופה המאושרת לטיפול בל"ד לצורך טיפול בפגיעה כלייתי על רקע סוכרת.
מתן תרופה מאושרת בשעות שונות של היום.
מתן תרופה מאושרת לטיפול באלצהיימר בדרגה קלה לחולים מאושפזים בבתי אבות עם אלצהיימר בדרגה קשה.

36. DEFINITION - INVESTIGATOR
"A person responsible for the conduct of the clinical trial at a clinical trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator.“
חוקר- הוא אדם האחראי על ביצוע המחקר הקליני במרכז החוקר. אם המחקר מבוצע ע"י צוות אנשים במרכז החוקר, אזי, החוקר הוא האחראי המוביל את הצוות ועשוי להיקרא PI ( (1.34
חוקר משנה; כל נציג של צוות המחקר הקליני שמונה ע"י ותחת פיקוחו של החוקר הראשי במרכז החוקר, לביצוע משימות משמעותיות הקשורות למחקר ו/או לקבלת החלטות חשובות (משמעותיות) הקשורות למחקר (למשל, מתמחה, עמית למחקר, אחות מחקר) (1.56).
ICH-GCP 1.34

37. Investigator’s Responsibilities (Source: ICH GCP / FDA)
USA:FDA 1572 Form: legally binding agreement between Investigator and Sponsor
Israel: נספח 1א, 1ב
Protocol
Investigator’s Brochure (IB)
Informed Consent (ICF)
Sponsor’s undertaking (No 4)
Investigator Checklist (No 9)

38. Investigator’s Qualification and Agreements
Qualified, trained experienced in the field of the trial research
Meet regulatory requirements, submit updated CV and relevant documentation to Sponsor / regulatory authorities, GCP trained.
Familiar with investigational product, protocol and IB (Investigator’s Brochure)

39. Investigator’s responsibilities-1 (Source: ICH GCP)
Ensuring the investigation is conducted according to signed agreements, protocol, and applicable regulations
Exception: to eliminate an apparent immediate hazard to subject
Protecting the rights, safety, and welfare of subjects under investigator’s care

40. Investigator’s responsibilities-2 (Source: ICH GCP)
Maintain adequate and proper records
Collection of Data:
Source documentation: The source is the first capture of data (i.e., ECG, clinic notes, hospital records, patient diaries, lab reports)
Clinical Report Forms (CRF) (electronic CRF-eCRF)

41. Maintenance of Study Records
Study records should be retained for 2 years post FDA approval of the last marketing indication or 15 years after end of trial.
Study records should be securely stored and be easily retrievable for sponsor audits and regulatory inspections

42. Investigator’s responsibilities (Source: ICH GCP)
All reports and connection with the IRB/EC
Responsible for accountability of investigational product
Provide adequate resources (time, staff, facilities)

43. CREATING A STUDY TEAM Sub-investigators
Clinical Research Coordinator (CRC)
PI - Principal Investigator
No clear difference (Coordinator is not defined in the GCP text)
Sub-Investigator is more on the medical side, often MD, PA
Coordinator is more on the administrative side, often RN, BS
Others
Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective task(s).

44. מיהו החוקר לפי נוהל משרד הבריאות?
חוקר / חוקר ראשי: "רופא מורשה או רופא שיניים המשמש חוקר אחראי לעריכת הניסוי הרפואי כמוגדר בפרוטוקול הניסוי" (נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם 2006, הגדרות, סעיף 10)
חוקר משנה: "כל אדם בצוות הניסוי הרפואי, שמונה על ידי החוקר הראשי ונמצא בהשגחתו, באתר הניסוי, לביצוע הליכים קריטיים הקשורים בניסוי ו/או לקבלת החלטות חשובות הקשורות בניסוי" (נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם 2006, הגדרות, סעיף 11)

45. למה החוקר הראשי לא אחראי?
להגשת מסמכי המחקר הראשוניים לוועדה האתית.
להגשת דיווחי בטיחות תקופתיים לוועדה האתית.
להגעת תרופות המחקר לבית המרקחת.
לשמירה על טמפרטורה נכונה של תרופות המחקר בבית המרקחת של ביה"ח.
להנפקה של התרופה הנכונה על ידיי מתאמת המחקר לחולה.
לעבודה של חוקר המשנה העובד איתו.

46. Sponsor’s Responsibilities
Responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure trial conduct and data generated, documented and reported in compliance with protocol GCP and regulatory requirements
Document financial aspects in an agreement between sponsor and investigator / institution

47. Monitoring (ICH GCP) PURPOSE:
Protection of rights and well-being of human subjects
Conduct of trial in compliance with Protocol, GCP, applicable Regulatory Regulations
Done by: Clinical Research Associate (CRA) hired by the sponsor directly, or through a Clinical Research Organization (CRO).

48. Sponsor responsibility- Quality Control
Check all Study records
Informed consent forms (related procedure)
Laboratory reports
Subject Hospital charts / Physicians’ notes
Original recordings from instruments e.g.. EKGs, x-rays
A list of the trial staff involved with the study
Drug accountability records
CRFs and data clarification forms
Laboratory reference ranges and accreditation
Equipment calibration/validation records

49. What is an Audit ?
An independent examination of trial related activities and documents

50. Purpose of Audits
Review adherence to appropriate Regulations, Good Clinical Practice, SPONSOR Protocols
Provide independent feedback to SPONSOR management on the clinical trial conduct
Identify and address issues in advance of possible regulatory inspection
Assess and share how both SPONSOR and investigators can improve performance

51. On-site Audit Review of: Exit meeting to discuss audit observations
Study documentation
Informed Consent Forms and consent process
CRFs and subject records
The site facilities including drug storage
Exit meeting to discuss audit observations

52. Top 5 Audit Findings for Investigators
Failure to follow the protocol
Failure to keep adequate records
Failure to account for disposition of IP
Problems with the ICF and/or process
Failure to report AEs or changes to appropriate parties

53. Criminal Investigations (not in Israel)

54. מי לא יכול לבצע ביקורת- AUDIT?
היוזם/החברה שמבצעת את המחקר.
וועדת האתיקה המוסדית.
משרד הבריאות.
FDA/EMA
חברת ה-CRO שנשכרה על ידיי היוזם.
כל הנ"ל יכולים לבצע AUDIT

55. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

56. Obtaining Informed Consent
Not just the signature of a document
Interactive process
Opportunity for questions
Time to make decision
No undue influence

57. Obtaining Informed Consent
Complete explanation include:
Investigational drug: what is known and what is not known, other treatments available, etc.
Benefits/risks
Confidentiality of records
Requirements from the patients
Sign/date consent prior to any study procedure
Process must be documented in source

58. נוהל ההסכמה מדעת - חוק זכויות החולה
"מזכותו של אדם על גופו ומהחובה לשמור על כבודו, זכויותיו וחירותו, אשר הינם עקרונות יסוד,
וכן מהחובה לערוך ניסויים רפואיים בבני אדם ברוח הצהרת הלסינקי ובהתאם להליכים קליניים נאותים..."
נגזרת מכך , באופן ישיר, החובה לקבל מהאדם הסכמה מדעת לכל פעולה הקשורה בגופו ובבריאותו (לרבות איברים, רקמות ודגימות דם שניטלו ממנו)

59. "טופס הסכמה מדעת ייחתם הן על ידי המשתתף והן על ידי החוקר"
חוק זכויות החולה התשנ"ד (1996 ), תקנות בריאות העם (נוסח הצהרת הלסינקי) ונוהל ניסויים קליניים במשרד הבריאות מפרט את חובת החוקר ליתן למשתתף מידע על הניסוי הרפואי
"לא ייערך ניסוי רפואי המעורבים בו בני אדם אלא אם קיבל החוקר את הסכמתו מדעת של אדם המשתתף בניסוי הרפואי, לאחר שהחוקר נתן למשתתף בניסוי הסבר מילולי מתאים והמשתתף קרא את טופס ההסכמה מדעת לניסוי הרפואי"
"הסכמה להשתתפות בניסוי תינתן בכתב על גבי טופס הסכמה מדעת, שאושר ע"י וועדת הלסינקי לאותו ניסוי"
"טופס הסכמה מדעת ייחתם הן על ידי המשתתף והן על ידי החוקר"
"העתק של טופס ההסכמה החתום יימסר לידי המשתתף"

60. טופס ההסכמה: חוזה התקשרות בין הרופא לבין החולה
תהליך ההסכמה הינו לב ליבו של המחקר הקליני ושמירת זכויות המשתתף (אתיקה / חוק / רגולציה)
החוקר מחויב לקבל ולתת דעתו על השינויים שבטופס ההסכמה
טופס ההסכמה הוא מסמך שלם והחתימה על גביו כוללת את כל הסעיפים הקיימים בו
לא ניתן למחוק או למיין סעיפים מסוימים
טופס ההסכמה הינו באחריות החוקר הראשי
לחוקר יש את הזכות והחובה לעבור על טופס ההסכמה ולאשר אותו
חובת החוקר ליתן למשתתף מידע על הניסוי הרפואי בלשון בהירה ובשפה מובנת

61. מידע על הניסוי כולל הסבר על האופי המחקרי של ההליך מטרת המחקר
משך תקופת ההשתתפות
תאור ההליכים השונים
ציון הסיכוי להיכלל בכל אחת מזרועות המחקר (לרבות פלצבו)
תיאור היתרונות הצפויים
תיאור הסיכונים / אי נוחות האפשריים
הסבר על טיפולים חלופיים
הצהרה לגבי חיסיון הנתונים שיאספו במסגרת המחקר
מתן אפשרות לסגת מההסכמה בכל עת מבלי שיגרע מאומה מהטיפול

62. מה משמעות המושג הסכמה מדעת?
על המטפל לוודא כי החולה קיבל את כל המידע הרפואי הדרוש לו על מנת לקבל החלטה מושכלת בדבר הטיפול שמוצע לו
על המטופל להבין היטב את ההליך הרפואי שצפוי לו: השלכותיו, תועלתו, סיכוניו והאלטרנטיבות הקיימות לטיפול

63. הסכמה מדעת - חוקיות
חובתו של מטפל לקבל הסכמה מדעת של המטופל למתן טיפול רפואי.
חובה זו מבוססת בחקיקה ראשית (חוקים ופקודות) וניתן ללמוד עליה גם מחקיקת משנה (צווים ותקנות) בחוק זכויות החולה.

64. Informed Consent-Summary
Forms must be approved by ethics committee
Patient must sign prior to any study procedures being performed
A signed copy of the ICF must be given to the patient
The ICF process must be documented in each patient’s source document/patient chart
Informed consent was freely given and reviewed with the subject
The subject was given ample time and opportunity to inquire about details of the trial
Prior to participating in the trial, the written ICF was signed and personally dated by the subject and by the person who conducted the informed consent discussion
A copy of the signed informed consent form was given to the subject

65. באיזה מהקרים הבאים יחתום עד על טופס ההסכמה במקום הנבדק עצמו?
נער בן 16.
אדם שיש לו אפוטרופוס חוקי לגוף.
אדם שלא מדבר או קורא עיברית.
עיוור.
אנאלפבת.

66. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

67. Adverse events (AEs)- Definition
Any adverse change from the patient’s baseline (pretreatment) condition that occurs during the course of the clinical study after the patients has started therapy, whether considered drug related or not.
Any diagnosis, syndrome, symptom or lab abnormality that is a new finding (not documented in the patient’s history).
Any pre-existing condition that has worsened or recurred during the study.

68. Adverse events (AEs) All AE must be reported to sponsor.
All AE reports should include:
Start date and time
Severity: mild, moderate, severe.
Investigator judgment of relation to study drug: possible, probable, etc.
Result: recovered, continue, death etc.
Stop date and time.

69. Adverse events (AEs)- Definition-Cont.
AE’s – Adverse events
SAE’s – Serious adverse events
SUSAR’s – Serious Unexpected Severe Adverse Reaction (s)

70. Serious adverse events
Any adverse event that meets one or more of the following Regulatory requirements:
Death
Life-threatening (immediately)
Inpatient hospitalization, or prolonged hospitalization
Persistent or significant disability/incapacity
Congenital anomaly/birth defect
Important medical event

71. כל SAE הוא בחומרה של Severe?
נכון
לא נכון
כל AE שהוא בחומרה של Severe הוא בהכרח SAE?

72. Expected adverse events
Events that are specifically mentioned in the investigator’s brochure as being possible side effects
Unexpected adverse events
adverse events which have not been described in the current investigator’s brochure or package insert before with this drug
If occur, must be reported to Authorities

73. Non-listed events
hospitalizations for pre-existing/non-worsening conditions
elective procedures
diagnostic procedures
baseline discoveries
laboratory abnormalities
events occurring after tracking time

74. Lecture Plan: Definition and purpose of GCP
A little bit of history- world wide and in Israel
Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee
Informed Consent=IC
Adverse Events=AE
Conclusion

75. טובת המשתתף במחקר רפואי בבני אדם (1)
הרופא החוקר מחויב לטובתו של המשתתף במחקר
טובת המטופל קודמת לכל מניע אחר לרבות טובת החברה או המדע
החוקר אחראי להגן על בריאותו ובטיחותו של המשתתף במחקר גם אם נתן הסכמתו
החוקר יוודא כי התועלת במחקר גוברת על הסיכון המשוער
עליו למזער חשיפה / סיכון / נזק בכל שלב

76. טובת המשתתף במחקר רפואי בבני אדם (2)
החוקר יפסיק את השתתפות המשתתף במידה ויגרם נזק
החוקר יימנע מביצוע מחקר באוכלוסיה רגישה הנמצאת תחת מרותו
החוקר יערוך ניסוי בבני אדם רק אם הוכשר לכך ולאחר שלמד את כללי האתיקה והמתודולוגיה הקשורים בביצוע המחקר
החוקר יימנע מהפעלת לחץ לא סביר על המשתתף ולא יתנה בהשתתפות את איכות הטיפול לה הוא ראוי
(מתוך הספר "אתיקה רפואית", פרופ' אבינועם רכס, 2010)

78. תודה על ההאזנה ofrim@hadassah.org.il