1. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Ethics in Clinical Trials دکتر فريبا اصغري مرکز تحقيقات اخلاق و تاريخ پزشکي دانشگاه علوم پزشکي تهران

2. Medical Ethics and History of Medicine Research Center چرا كارآزمايي باليني؟ Randomized clinical trials are the “gold standard” of the treatments evaluation.

3. Medical Ethics and History of Medicine Research Center فازهاي كارآزمايي باليني PhaseParticipantsResearch questions NumberCharacteristics I20-80Usually young, healthy, male volunteers Tolerability Pharmacokinetics Pharmacodynamics II100-300Patients rather than volunteers Effectiveness Dosage, Safety III1,000-3,000Approximate real- life patient population Compare to placebo, current treatments Effects of compound on targets, side- effects IVPost marketing New formulations Identify best patients Safety assessment

4. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Good Clinical Practice (GCP) A standard for clinical studies which encompasses the design, conduct, monitoring, termination, audit, analyses, reporting and documentation of the studies and which ensures that the studies are scientifically and ethically sound and that the clinical properties of the treatment under investigation are properly documented.

5. Medical Ethics and History of Medicine Research Center What is Protocol A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the study, but these could be provided in other protocol referenced documents.

6. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Protocol Backgrounds Objective Population and sampling Data collection Statistical analysis Legal and ethical considerations Quality Resources and requirements Early termination

7. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Protocol Enroll appropriate subjects Try to meet recruitment goals Follow randomization and blinding procedures Treatment administration per protocol Measurement of study outcomes Maintain audit trail (paper/electronic) Complete/process/file all study reports Appropriate post-study follow-up for participants Participate in dissemination of results

8. Medical Ethics and History of Medicine Research Center رضايت آگاهانه

9. Medical Ethics and History of Medicine Research Center اجزاء برگه اطلاعات 1. اين يک مطالعه تحقيقاتي است. 2. اهداف مورد نظر تحقيق 3. درمانهايي که در اين کارآزمايي وجود دارد و اينکه افراد به طور تصادفي به هر يک از گروههاي درماني ممکن است وارد ميشوند. 4. تمام پروسيجرهايي که در طي مطالعه انجام ميشود 5. تشريح خطرات قابل پيش بيني مطالعه براي شرکت کنندگان 6. فوائد احتمالي مطالعه براي شرکت کنندگان. اگر مطالعه فايده مستقيمي براي شرکت کنندگان ندارد, بايد از اين موضوع آگاه گردند.

10. Medical Ethics and History of Medicine Research Center اجزاء برگه اطلاعات 7. ساير درمانهاي موجود و فوايد و خطرات هر يک از آنها. 8. غرامت و درمان صدماتي که در جريان مطالعه به فرد وارد ميشود. 9. بازپرداخت مخارجي که شرکت کننده براي شرکت در مطالعه از جيب خود مي پردازد 10. در صورتيکه وجهي در قبال شرکت وی در مطالعه پرداخت ميشود ميزان و نحوه آن ذکر شود 11. شرکت در مطالعه داوطلبانه است و ميتوانند از شرکت امتناع ورزد و يا هر زمان مايل بود از مطالعه خارج شود بدون آنکه مشمول پرداخت جريمه گردد و يا از خدمات درماني محروم شود.

11. Medical Ethics and History of Medicine Research Center اجزاء برگه اطلاعات 12. نگهداري محرمانه اطلاعات فرد شرکت کننده و اينکه در انتشار نتايج هويت افراد شرکت کننده محرمانه خواهد ماند 13. فرد شرکت کننده در طول مطالعه از اطلاعاتي که ممکن است بر تصميم وي در مشارکت در مطالعه تاثير بگذارد مطلع خواهند شد. 14. فرد يا افرادي که شرکت کننده براي دانستن حقوق خود،کسب اطلاعات بيشتر و يا در موقع صدمه از مطالعه ميتواند با وي تماس بگيرد.

12. Medical Ethics and History of Medicine Research Center اجزاء برگه اطلاعات 15. دلايل يا شرايطی که تحت آن همکاري شرکت کنندگان در مطالعه بايد قطع شود 16. طول تخميني دوره همکاري شرکت کننده در مطالعه.

13. Medical Ethics and History of Medicine Research Center دارونما آيا استفاده از دارونما اخلاقي است؟ آيا هميشه به گروه شاهد با دارونما نياز است؟ چه مواقعي مي توان از دارونما استفاده كرد؟

14. Medical Ethics and History of Medicine Research Center دارونما ( ادامه ) Declaration of Helsinki (prior to 2000) In any medical study, every patient-including those of the control group, if any--should be assured of the best proven diagnostic and therapeutic method.

15. Medical Ethics and History of Medicine Research Center دارونما ( ادامه ) Declaration of Helsinki (2000) The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic, and therapeutic method exists (emphasis added).

16. Medical Ethics and History of Medicine Research Center دارونما ( ادامه ) Declaration of Helsinki (October 2002 statement)... a placebo-controlled trial may be ethically acceptable, even if proven therapy is available, under the following circumstances: - Where for compelling and scientifically sound methodological reasons its use is necessary to determine the efficacy or safety of a prophylactic, diagnostic or therapeutic method, or - Where a prophylactic, diagnostic or therapeutic method is being investigated for a minor condition and the patients who receive placebo will not be subject to any additional risk of serious or irreversible harm.

17. Medical Ethics and History of Medicine Research Center When Placebo Controls may be used: There is no standard treatment Standard treatment has been shown to be no better than placebo Evidence causes doubt about therapeutic advantage of standard therapy In a population of patients who are refractory to standard treatment and for whom there is no standard second-line treatment Testing add-on treatment to standard therapy when all subjects in the trial receive all treatments that would normally be prescribed

18. Medical Ethics and History of Medicine Research Center When Placebo Controls May be Used: (Controversial Conditions) Many argue that persons with conditions with a low risk of harm (understand as low probability or low magnitude of harm) may be entered into a placebo controlled study Many argue that placebo controls are ethical when resources are limited and standard treatment is not available Invasive placebo: Sham Surgery, multiple injections &…

19. Medical Ethics and History of Medicine Research Center تخصيص تصادفي نمونه ها تخصيص تصادفي نمونه ها چه زماني رندوميزاسيون غير اخلاقي بنظر مي رسد؟ زماني که مطالعه به درستی توجيه نشده است. زماني که درمان گروه کنترل مناسب انتخاب نشده است. زماني که بيمار مطلع نيست.

20. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Randomization before Consent Zelen Design

21. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Randomization before Consent In general, randomization of treatment without the consent of the patient is unethical. In order to facilitate recruitment the patient should be told of the other option in the trial Zelen Design

22. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Weighted Randomization ٍ Ethical considerations have led some people to advocate adaptive designs, in which the proportion of subjects getting the inferior treatment diminishes as the trial proceeds. Adaptive Design

23. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Provision for termination of trial In trials where the consequences of one treatment being found to be more effective than others could have profound implications for the future health of participants, the trial should be terminated as soon as evidence has accumulated from enough patients to establish the point. High-level statistical consultation is very important In the case of long term or some multicentre studies it will be necessary to set up an independent committee to review progress of the trial and to advise on termination. Sequential design

24. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Washout Period This can only be acceptable if no severe or long-term harm to the patient can reasonably be foreseen Ethics Committee approval Patient consent Cross over Design

25. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Availability of beneficial treatment after the trial The WMA hereby reaffirms its position that it is necessary during the study planning process to identify post-trial access by study participants to prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures identified as beneficial in the study or access to other appropriate care. Post-trial access arrangements or other care must be described in the study protocol so the ethical review committee may consider such arrangements during its review. WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI

26. Medical Ethics and History of Medicine Research Center پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني چه كسي مسئول پرداخت غرامت است؟ شركتهاي داروسازي در كارآزماييهايي كه باني آن هستند. پژوهشگر و موسسه مربوطه. چه زماني بايد غرامت پرداخت شود؟ آسيبهايي كه بتوان آن را به هر يك از مداخلات تشخيصي يا درماني در كارآزمايي باليني نسبت داد و اين مداخله انجام نخواهد شد مگر به منظور شركت در مطالعه. لازم نيست بيمار ثابت كند كه شركت مربوطه يا پژوهشگر سهل انگاري كرده است. صرف نظر از اينكه به شركت كننده قبلا هشدار داده شده است يا از وي رضايتنامه اخذ شده است.

27. Medical Ethics and History of Medicine Research Center پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني ( ادامه ) محدوديتهاي پرداخت غرامت : درد يا ناراحتيهاي مختصر يا شكايات جزئي و قابل درمان بي اثر بودن مداخله درماني وخيم شدن بيماري در حين دريافت دارونما آسيب به دليل سهل انگاري تعمدي بيمار رخ داده باشد موارديکه شركت سازنده دارو مسئول پرداخت غرامت نيست : داروي داراي مجوز ( فاز 4). شركت سازنده باني مطالعه نيست. آسيب به وسيله پزشكي ايجاد شده باشد كه پروتكل بيماري را رعايت نكرده است. پزشك به طور مناسبي از پس واكنش ناخواسته دارو برنيامده است.

28. Medical Ethics and History of Medicine Research Center پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني ( ادامه ) بيمه بی کم و کاست (No fault): پوشش کامل چه در اثر سهل انگاری باشد يا خير عدم نياز به شکايت

29. Medical Ethics and History of Medicine Research Center تضاد منافع ( Conflict of interest ) مجموعه شرايطی که در آن تصميم حرفه ای در مورد يک هدف اوليه بدون دليل موجه تحت تاثير يک منفعت ثانويه قرار گيرد. منافع شخصي چنان به وضعيت حرفه اي مرتبط باشند که نگراني از تحت تاثير قرار گرفتن اقدامات حرفه اي وجود داشته باشد.

30. Medical Ethics and History of Medicine Research Center تضاد منافع ((Conflict of interest منافع ثانويه : مالی اعتبار فردی – شهرت – ارتقای دانشگاهی...

31. Medical Ethics and History of Medicine Research Center اثرات احتمالی تضاد منافع تلاش برای وارد کردن بيشتر بيمار فشار به بيمار برای ورود به مطالعه فشار به بيمار برای عدم خروج از مطالعه ورود بيماران بدون رعايت معيارهای ورود و خروج تورش به سمت نتايج مثبت تورش در سنجش پيامدها مخفی کاری در موارد عدم رعايت پروتکل مطالعه دستکاری داده ها عدم انتشار نتايج منفي

32. Medical Ethics and History of Medicine Research Center Protections for Financial Conflicts of Interest Prohibitions Against types/amounts of financial interests Disclosure To institution/IRB committee To patients In journals Independent monitoring

33. Medical Ethics and History of Medicine Research Center متشکرم