1. 67. Triglyceride in Muscle

2. Insulin resistance and intramyocellular triglycerides Muscle: insulin-responsive glucose disposal, glucose flux 의 약 80% 나타남. Muscle 에서의 insulin action 결함 : glucose uptake, phosphorylation (oxidation 에 의한 disposal, glycogen 으 로 저장 ) Fatty acids (circulating triglycerides-VLDLs and chylomicrons, bound to plasma albumin): directional transport 통해 myocytes 에 의해 흡수됨. Intramyocellular triglycerides 와 균형을 이룸. - intramyocellular lipid store : rapid turnover 로 인해 높은 activity, adipocyte differentiation related protein (ADRP) 같은 specific protein 에 bound 된 상태. - In contrast, adipocytes 내에 저장되어있는 triglycerides: 느린 속도의 turnover, 상대적으로 inactive.

3. Proton magnetic resonance spectroscopy Proton magnetic resonance spectroscopy (H-MRS) : powerful new method – muscular lipid store 평가, intramyocellular lipid (IMCL) pool 측정. Myocytes 내의 lipid: small (~0.2um) lipid droplets 안에 저 장 Adipocytes 안에 저장된 lipid: linear array 형태 MRS: 극도의 magnetic field 영향 아래에 있을 때, 본질적 인 magnetic moment 를 가진 nuclei 를 detect. 나타나는 wave frequency 가 특이적 정보 제공 – nucleus 에 대한, 결합되어 있는 chemical compound 에 대한.

4. How does increased intracellular lipid cause insulin resistance? 다량의 fatty acids 있을 때, Glucose oxidation 감소 : 짧은 시간 내에 glucose uptake, glycogen 전환에는 영향 못 미 침.  긴 기간 동안 다른 mechanism 이 glucose uptake 와 저 장을 악화시킬 것임.

5. Long-chain acyl-CoA (LCACoA): insulin-resistant animal(human) 에서 증가, weight loss 또는 leptin treatment 하면 감소. LCACoA  hexokinase IV 억제 (muscle intracellular glucose metabolism 의 첫번째 enzyme) LCACoA  다양한 transcription factors (HNF-4, Fad R) 와 bind.  but, muscle gene transcription 에 직접적인 영 향은 없음. LCACoA  insulin-signaling cascade 를 방해. : 직간접적으로 muscle 에 있는 protein kinase C (PKC) 의 다양한 isoform 이 활성화 됨  insulin receptor substrate 1 (IRS-1) 의 tyrosine phosphorylation 이 block  downstream activation 억제  glycogen synthase activation 억제 (plasma membrane surface 로의 glucose transporter4 이동 억제 등.)

6. Why do lipids accumulate in skeletal muscle? The reverse randle cycle 영양 과다  과도한 lipid supply, muscle 같은 조직에 오 랜 시간 accumulate (also liver and pancreatic  –cells) Fatty acid disposal : CPT-I/malonyl-CoA systemp 의해 조절 (Fig. 67.6) CPT-I : outer mitochondrial membrane 에 위치,  –oxidation 을 위해 mitochondria 로 들어오는 fatty acid 를 rate-controlling.

7. Carbohydrate 섭취, insulin 증가 등  muscle acetyl-CoA carboxylase (ACC-2) 활성  malonyl-CoA 형성 malonyl-CoA  CPT-I 활성 억제, mitochondria 로 많은 LCACoA 들어오는 것 막음 Nutrient 감소, insulin 감소  ACC-2 억제  malonyl- CoA level 감소  CPT-I 활성, fatty acids 가  –oxidation 과정

8. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) : hypoxia, exercise/contraction 같은 cellular stress 에 의해 활성화됨. AMPK activation (ACC-2 의 억제와 함께 )  malonyl-CoA decarboxylase (MCD) 를 phosphorylate and activate, malonyl-CoA level 낮춤.

9. Paradoxical increases in intramyocellular lipid with normal/increased insulin sensitivity Physical training  IMCL 증가, muscle oxidative capacity 증가. fatty acid uptake 관련 enzyme (lipoprotein lipase), fatty acid oxidation  strongly induced  fuel substrates 의 효과적인 전달 위해. Aerobic training 이 어떻게 insulin sensitivity 와 triglyceride 저장을 모두 증가시키는지 : mystery.  가능성 : small lipid droplet, mitochondria 에 근접  lipolyzed fatty acids 가 oxidation 위한 channel 이 됨.  반복적인 triglycerides 의 저장과 분해  LCACoA 낮은 농도.

10. Is fatty acid oxidation compromised in insulin resistant states? Fat oxidation 결함  muscle 에서 lipid accumulation, insulin resistance : Glucose 와 insulin 의 acute exposure  fat oxidation block, muscle malonyl-CoA 증가. RQ (fat oxidation 의 불가능 정도 측정 ) 증가 Fat oxidation 능력의 감소  weight gain, insulin resistance  type 2 diabetes

11. The paradox of high intramyocellular lipids: A possible explanation Lipid 공급과 소비가 균 형  fatty acyl-CoA (FA-CoA): normal level 운동시, FFA 공급 증가 ( 저장과 회복 위한 enzymatic machinery) 초과 공급  FA-CoA level 증가 (TG level 의 증가로 새로운 steady state 에 도달할 때까지 ) CPT-I 의 억제  intramyocellular lipid 증가, insulin resistance

12. CPT-I/malonyl-CoA pathway 의 결함  lipid 공급 초과  triglycerides 축적 triglycerides 축적, LCACoA 활성  muscle 에서의 insulin resistance, pancreatic  -cell 에서 insulin 의 과다분비,  - cell 결함, diabetes 등의 과정 진행. Obese insulin-resistance, obese diabetic subjects 에서 basally fat oxidization 감소 : muscle CPT-I 과 oxidative enzyme activity 감소, FABP protein 증가.

13. Oxidative capacity 의 결함에 대한 설명 : insulin-resistant and insulin-sensitive groups 사이의 fiber type 에 따른 차 이  type I fiber : 많은 mitochondria 가짐  더 좋은 oxidative capacity, type IIa 와 IIb fiber 와 비교하면 더 좋은 insulin 반응.  succinyl dehydrogenase (SDH) : mitochondrial oxidative marker enzyme  obese 와 diabetic group 에서 감소 경향  SDH 와 intramyocellular lipid 의 비율 (oil red-O staining 으로써 ) : control 보다, obese 와 diabetic group 에서 모든 fiber type 이 감소 함.

14. Lipotoxiciity and the long-term implications of impaired fatty acid oxidation Muscle oxidative capacity 감소  mitochondrial number 또는 function 감소 ?  이를 평가하기 위해, NADH:O 2 oxidoreductase activity 측정 (mitochondrial electron transport chain 의 전체적인 활성 평가하는 enzyme)  lean>obese>diabetic 순서로 감소됨  obese 와 diabtic group 에서, vacuolization, mitochondrial fragment, smaller mitochondrial size 결함.  NADH:O 2 oxidoreductase activity 감소와 mitochondrial size 감소 는 insulin sensitivity 와 관련.  이러한 결함 : lipid 축적 증가, 과도한 lipid 저장에 따른 mitochondrial damage.

15. Lipotoxic heart disease: (cardiomyocyte specific acyl- CoA synthase 가 overexpress 되는 transgenic mouse model 에서 ) intracardiac triglyceride 축적, apoptosis cascade 유도, 점진적인 heart failure 나타남. Intracellular triglyceride 저장이 cell 의 oxidative capacity 넘어가면  과도한 triglyceride 는 ceramide 로 변환  nitric oxide synthase 유도, oxidative stress pathway 유도  hypertrophy, apoptosis 증가, cardiac 수축성 감소.

16. Conclusion Muscle triglyceride  intracellular lipid metabolism  H-MRS 등의 새로운 방법을 통해 설명됨 : intramyocellular lipid turnover controlling mechanism, insulin resistance 와의 관계 IMCL 저장 증가  aerobic capacity 또한 증가되 어야 함.  Aerobic capacity 감소  IMCL : insulin-resistant state 위한 중요한 marker