1. סדנאת סוכרת- לתלמדי רפואה שנה רבעית 4.11.2013 ד " ר עופרי מוסנזון היחידה לסוכרת, האגף הפנימי, ביה " ח האוניברסיטאי, הדסה עין כרם

2. 2 מקרה 1 בן 16, שבועיים - מתן שתן מרובה, צימאון, ירידה במשקל 3 קג ' יומיים : בחילה, הקאה, כאב בטן בדיקה : ל. ד 100/70, דופק 120, חום 36, 30 נשימות / דקה בטן - רגישות דיפוזית, תנגודת, ריבאונד אבחנה משוערת ? בדיקות נוספות ?

3. 3 שתן כללית : גלוקוז 4+, גופי קטו 4+ ביוכימיה : גלוקוז 480 מג '/ דל ', נתרן 125 מאק / ליטר (135-145), אשלגן 5.5 מאק '/ ליטר (3.5-5), אוראה 9 (6>) אסטרופ : 26 (36-40) PH 7.1, Bicarbonate 10 (18-25), PCO 2 אבחנה ?

4. 4 Diabetic Ketoacidosis Acute, life-threatening metabolic acidosis in Type 1 DM, less frequent in Type 2 DM with intercurrent illness (infection, MI, surgery) Etiology Presentation of type 1 diabetes Infection, trauma (stress) Missed insulin injection Mortality rate: ~ 0.5%

5. 5 Blood glucose Muscle Liver Pathophysiology of DKA Pancreas Fat Insulin secretion Glucagon secretion Glucose production Ketone bodies formation Glucose uptake FFAs Glucose uptake Ketone bodies

6. 6 Clinical Presentation  Anorexia, polydipsia and polyuria, followed by stupor/ coma  Dehydration  Sings of dehydration ( HR, postural hypotension...)  Nausea, Vomiting, Abdominal pain & tenderness  Kussmaul breathing with acetone “fruity ” odor  Normal or low temperature, unless infection

8. 8 Diagnostic Criteria for DKA: Hyperglycemia (usually >250 mg/dl) Hyperglycemia (usually >250 mg/dl) Ketosis (ketonemia or ketonuria +++) Ketosis (ketonemia or ketonuria +++) Acidosis (pH<7.3, HCO 3 <15mEq/L) Acidosis (pH<7.3, HCO 3 <15mEq/L)

9. 9 Therapy of Diabetic Ketoacidosis (1) Monitoring (ICU) Draw blood for electrolytes, glucose (glucometer) & astrup Hemodynamic status, astrup and biochemistry every 1-2 h Fluids Normal saline 1 L/h If pH <7.0 or bicarbonate <5 give bicarbonate (100 mmol) Insulin loading” ~ 0.3 U/Kg Then ~ 0.15 U/Kg/h (IV drip) Adjustment of the dose according to astrup and blood glucose

10. 10   Glucose < 250 mg/dl, switch to 1/2 N/S+5% glucose   Add KCl (10-30 mmeq/L) בדיקות חוזרות: גלוקוז 220 מג'/דל', אשלגן 3.7 מאק/ליטר (3.5-5) Therapy of Diabetic Ketoacidosis (2) Avoid rapid decline of blood glucose !!! Avoid hypokalemia !!!

11. 11 מקרה 2 בת 50, בריאה, סיפור משפחתי של סוכרת בת 50, בריאה, סיפור משפחתי של סוכרת בדיקת דם אקראית גלוקוז 120 מג '/ דל ' בדיקת דם אקראית גלוקוז 120 מג '/ דל ' אינפורמציה נוספת ?  המוגלובין A1C 6%  OGTT: BG לאחר 120 דקות 160 מג '/ דל ' אבחנה ? טיפול ?

12. אבחנה של סוכרת נוכחות תסמינים של סוכרת עם תיעוד של בדיקת גלוקוז מקרית שערכה גבוה מ -200 מ " ג לדציליטר ( ללא קשר למועד הארוחה האחרונה ). התסמינים האופייניים של המחלה כוללים שתן מרובה, שתייה מרובה, וירידה בלתי מוסברת במשקל. רמת גלוקוז בצום של 126 מ " ג לדציליטר לפחות. צום מוגדר כשמונה שעות לפחות ללא צריכת כל מוצר מזון בעל ערך קלורי. ( בדיקה חוזרת ) רמת גלוקוז של 200 מ " ג לדציליטר לפחות לאחר העמסת סוכר פומית (75 גרם סוכר יבש מומס במים, על פי הנחיות ארגון הבריאות העולמי ). ( בדיקה חוזרת ) HbA1c>6.5%. ( בדיקה חוזרת ).

13. Criteria for the Diagnosis of Diabetes A1C ≥6.5% OR Fasting plasma glucose (FPG) ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L) OR 2-h plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) during an OGTT OR A random plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S12. Table 2. *In the absence of unequivocal hyperglycemia, result should be confirmed by repeat testing.

14. Criteria for the Diagnosis of Diabetes In a patient with classic symptoms of hyperglycemia or hyperglycemic crisis, a random plasma glucose ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S12. Table 2.

15. Prediabetes: IFG, IGT, Increased A1C Categories of increased risk for diabetes (prediabetes) * FPG 100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L): IFG OR 2-h plasma glucose in the 75-g OGTT 140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L): IGT OR A1C 5.7–6.4% *For all three tests, risk is continuous, extending below the lower limit of a range and becoming disproportionately greater at higher ends of the range. ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S13. Table 3.

16. 16 DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621. DECODE Study: Relative Risk of Mortality Increased With Increasing 2-Hr Glucose Level Hazard Ratio 0 1 2 Fasting Plasma Glucose (mM) <6.16.1-6.9>7.0 <7.8 7.8-11.0 >11.1 2-h Plasma Glucose (mM)

17. Every 10 seconds a person dies from diabetes related complications 1 … 137 new patients will need dialysis* …186 new patients will have an amputation* … 62 new patients will have severe loss of vision due to diabetes* In the next 24 hours 17,280 patients will develop diabetes; in the US… …heart disease by 2–4x* Diabetes significantly increases the risk of… …stroke to more than 2–4x the general population* 1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th Ed. www.diabetesatlas.org (accessed 25 June 2012). Estimates based on mortality data.www.diabetesatlas.org *Calculated from: CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12 (accessed 25 June 2012).http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12 17

18. Effective control of type 2 diabetes reduces risk of complications * Prospective observational analysis of UKPDS 35 patients (n = 4585, incidence analysis; n = 3642, relative risk analysis). Median 10.0 years of follow-up. 1% decrease in HbA 1c correlates with reduction in risk of: Microvascular disease Peripheral vascular disorders Myocardial infarction Stroke Heart failure Cataract extraction Death related to diabetes Adapted from Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405–412. p < 0.0001 p = 0.035p = 0.021p < 0.0001 –37%–43%–14%–12%–16%–19%–21% 0 –15 –30 –45 Relative Risk (%) 18

19. TIME (years since diagnosis) Drive risk for complications Build up “bad” metabolic memory מה ידוע לנו על מניעת סיבוכים באמצעות איזון הסוכרת?

20. 20 Early intervention reduces incidence of diabetes and CV events STOP-NIDDM trial

21. 21 Reduction in risk of progressing from IGT to diabetes as a result of changes in intensive lifestyle.

22. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 348:383-93, 2003

23. 23 כעבור שנה : FBG 130 מג '/ דל ', A1C 6.8% כעבור שנה : FBG 130 מג '/ דל ', A1C 6.8% מה עושים ?  אין צורך ב OGTT  אורח חיים  מכשיר גלוקוז ביתי  גורמי סיכון קרדיווסקולרים נוספים : עישון, יתר ל. ד, ליפידים  עיניים, מיקרואלבומין / קראטינין  טיפול תרופתי - איזה ?

25. Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

26. Setting the A1c Target ABCDE A=Age B=BMI C=Complication D=Diabetes Duration D= Drug E= Diabetes Education E=Economy

27. SILVIO E. INZUCCHI et al, DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

28. ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Age: Older adults -Reduced life expectancy -Higher CVD burden -Reduced GFR -At risk for adverse events from poly-pharmacy -More likely to be compromised from hypoglycemia Less ambitious targets HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved Focus on drug safety Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

29. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

30. קו ראשון - Metformin

31. Noninsulin Therapies for Hyperglycemia in Type 2 Diabetes (1) ClassBiguanides CompoundMetformin MechanismActivates AMP-kinase Action(s) Hepatic glucose production  Intestinal glucose absorption  Insulin action  Advantages No weight gain No hypoglycemia Reduction in cardiovascular events and mortality (UKPDS f/u) Disadvantages Gastrointestinal side effects (diarrhea, abdominal cramping) Lactic acidosis (rare) Vitamin B 12 deficiency Contraindications: reduced kidney function CostLow ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S22. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

32. Pharmacologic Targets of Current Drugs Used in the Treatment of T2DM  -glucosidase inhibitors Delay intestinal carbohydrate absorption Thiazolidinediones Decrease lipolysis in adipose tissue, increase glucose uptake in skeletal muscle and decrease glucose production in liver Sulfonylureas Increase insulin secretion from pancreatic  -cells GLP-1 analogues Improve pancreatic islet glucose sensing, slow gastric emptying, improve satiety Biguanides Increase glucose uptake and decreases hepatic glucose production DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226. Ahrén B, Foley JE. Int J Clin Pract 2008; 62: 8-14. Glinides Increase insulin secretion from pancreatic  -cells DPP-4 inhibitors Prolong GLP-1 action leading to improved pancreatic islet glucose sensing, increase glucose uptake

33. GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins Promotes satiety and reduces appetite β cells: Enhances glucose- dependent insulin secretion Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output α cells: ↓ Postprandial glucagon secretion Stomach: Slows gastric emptying

34. Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 GLP-1 inactive (>80% of pool) Active GLP-1 Meal DPP-4 Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1–2 min DPP-4 inhibitor DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1. Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131.

36. 36 מקרה 3 גבר בן 62, טיפול פומי מקסימלי, A1C-8.2 גבר בן 62, טיפול פומי מקסימלי, A1C-8.2 מורה, מקפיד על דיאטה מורה, מקפיד על דיאטה מאוד מוטרד מרמות הסוכר שלו מאוד מוטרד מרמות הסוכר שלו סדר יום משתנה, לא אוכל בזמנים קבועים סדר יום משתנה, לא אוכל בזמנים קבועים מה הטיפול שתמליץ לו ? מה הטיפול שתמליץ לו ? Basal bolus Basal bolus Basal Basal Mixes Mixes

37. 37 INSULIN THERAPY The Basal/Bolus Insulin Concept Basal Insulin Basal Insulin Suppresses glucose production between meals and overnight Suppresses glucose production between meals and overnight ~50% of daily needs ~50% of daily needs Bolus Insulin (Mealtime or Prandial) Bolus Insulin (Mealtime or Prandial) Limits hyperglycemia after meals Limits hyperglycemia after meals 10% to 20% of total daily insulin requirement at each meal 10% to 20% of total daily insulin requirement at each meal 6-20

38. סוג האינסולין ( התחלת פעולה / משך פעולה ) נובו - נורדיסק לילי Regular (0.5h, 6-8h) ActrapidHumulin R NPH (0.5h, 10- 16h) InsultardHumulin N PreMixMix 30Humulin Mix 70/30 אינסולין הומני

39. אינסולינים אנלוגים סוג האינסולין ( התחלת פעולה / משך פעולה ) נובו - נורדיסק ליליסנופי קצר טווח (15 דק ', 4- 6 ש ') Aspart= Novorapid Lispro= Humalog Glulosine= Apidra Premix Insulin Analogs Novomix 30 Novomix 50 Novomix 70 Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 NPL ארוך טווח (12-24 ש ')Detemir= Levemir Glargine= Lantus ארוכי טווח עתידיים (>24 שעות ) DegludecLY (?)

40. 40 BSLHSB Immediate acting analogs Glargine Insulin Effect INSULIN TACTICS Glargine at HS + Short Acting Analogs

41. Insulin Pump

42. 42 מקרה 4 בן 20, סובל מסוכרת מסוג 1 נמצא ברחוב מחוסר הכרה כיצד מטפלים ?

43. 43 היפוגליקמיה היפוגליקמיה קלה אין צורך לתת גלוקוז לתוך הוריד יש לתת גלוקוז או סוכרוז 15-30 גרם דרך הפה בצורת טבלית סוכר או שתייה ממותקת כאשר לא ניתן לתת, אין תגובה לטיפול פומי או היפוגליקמיה חוזרת (סולפונילאוראה, הפרעות ספיגה, גסטרופרזיס), יש לתת עירוי של 5-10% גלוקוז דרך הוריד

44. 44 היפוגליקמיה- המשך היפוגליקמיה קשה (חולה הנזקק לעזרתו של אדם נוסף) 20% גלוקוז דרך הוריד 60-120 מל’ בולוס ראשון, אם אין שיפור במצב יש לחזור על הבולוס עד להתעוררות בהמשך עירוי של 5-10% גלוקוז. יש לשמור את רמת הגלוקוז בערכים של 100-150 מג’/דל’ תמיסות מרוכזות של גלוקוז (10% ויותר) יש לתת לוריד פריפרי גדול אם אין אפשרות לתת גלוקוז דרך הוריד יש לתת גלוקגון 1.0 מג’/דל’ בזריקה לתוך השריר