1. 1 הגישה להיפרקלצמיה ד"ר פנינה רוטמן-פיקלני פנימית ה' מרפאת בריאות העצם מרכז רפואי מאיר 2007

2. 2 היפרקלצמיה - תוכן ההרצאה תיאורי מיקרים תיקון רמת סידן משק הסידן אבחנה מבדלת של היפרקלצמיה סימפטומים קליניים היפרפראתירואידיזם ראשונית היפרקלצמיה של ממאירות טיפול בהיפרקלצמיה

3. 3 תיאורי מיקרים אישה בת 55 Ca-11.8 mg/dl בבדיקות שיגרה, חשה טוב מופנית לבירור מרפאתי. בריאה בדרך כלל P-2.6 mg/dl Alb-4 g/dl אישה בת 68 Ca-14.1 mg/dl מאושפזת לאור בחילות, הקאות, התייבשות, אי ספיקת כליות Ca of breast P-2.4 mg/dl Alb-3 g/dl  מה האבחנה ?  מה הטיפול ?

4. 4 Extracellular Calcium (8.5-10.5 mg/dl) 1. Ionized – 50% 2. Albumin bound – 40% 3. Complexed – 10% (citrate, phosphate) Lab measures - Total Calcium Normal range - 8.5-10.5 mg/dl In correlation to free, ionized Calcium When Albumin level is 4 mg/dl

5. 5 Example Patient 1: Patient 1: Ca – 10.7 Ca – 10.7 Albumin – 4 Albumin – 4 Patient 2: Patient 2: Ca – 10.7 Ca – 10.7 Albumin – 3 Albumin – 3 Is their ionized calcium level the same ? Is their ionized calcium level the same ?

6. 6 Correction of Total Calcium According to Albumin In order to estimate the ionized calcium, we should correct the total calcium level In order to estimate the ionized calcium, we should correct the total calcium level For each 1g/dl of albumin below 4 For each 1g/dl of albumin below 4 Correct serum calcium by increase 0.8 mg/dl Correct serum calcium by increase 0.8 mg/dl Patient 1: Ca – 10.7, Albumin – 4 > no correction Patient 2: Ca – 10.7, Alb – 3 -> corrected – 11.5 > elevated

7. 7 The concentration of calcium is maintained within a narrow range because of its critical role in a variety of cellular functions

8. 8 תיאורי מיקרים אישה בת 55 אישה בת 55 Ca-11.8 Ca-11.8 בבדיקות שיגרה, חשה טוב בבדיקות שיגרה, חשה טוב מופנית לבירור מרפאתי מופנית לבירור מרפאתי בריאה בדרך כלל בריאה בדרך כלל P-2.6, Alb-4 P-2.6, Alb-4 אישה בת 68 Ca-14.1 מאושפזת לאור בחילות, הקאות, התייבשות, אי ספיקת כליות Ca of breast P-2.4, Alb-3 סידן מתוקן – mg/dl 14.9  מה האבחנה ?  מה הטיפול ?

9. 9 Calcium Homeostasis (Normal level 8.5-10.5 mg/dl) Duodenum & Proximal jejunum 0.4-1.5 g Absorption requires gastric acid!!! 65% of filtered calcium is reabsorbed in the proximal tubule Only 2-3% is secreted 99% of the body calcium resides in the skeleton 1000-2000 g

10. 10 Calcium Homeostasis Calcium  Negative feedback phosphate

11. 11 Calcium-Regulated PTH Release Calcium level PTH release % of max 61014 Normal Calcium 8.5-10.5 mg/dl Hypocalcemia 7.5-8 mg/dl

12. 12

13. 13 Parathyroid Hormone (PTH) Single chain polypeptide – 84 amino acids Single chain polypeptide – 84 amino acids 1-34AA are Critical for the biologic activity

14. 14 Calcium Sensing Receptor

15. 15 1. PTH – parathyroid gland  1. bones – increase bone resorption 2. intestine – Ca absorption (indirect – D) 3. kidneys –Increase Ca reabsorption 1,25(OH)D 2. 1,25(OH)D 3 – kidneys  1. intestine – Ca absorption 2. bone – mineralization 3. PTHrP – malignancies  4. Calcitonin – Parafollicular C cells of thyroid – inhibits bone resorption Important Hormones in Calcium Homeostasis

16. 16 תיאורי מיקרים - סימפטומים אישה בת 55 אישה בת 55 Ca-11.8 Ca-11.8 בבדיקות שיגרה, חשה טוב בבדיקות שיגרה, חשה טוב מופנית לבירור מרפאתי מופנית לבירור מרפאתי בריאה בדרך כלל בריאה בדרך כלל P-2.6, Alb-4 P-2.6, Alb-4 אישה בת 68 Ca-14.1 מאושפזת לאור בחילות, הקאות, התייבשות, אי ספיקת כליות Ca of breast P-2.4, Alb-3 סידן מתוקן – 14.9  מה האבחנה ?  מה הטיפול ?

17. 17 Whenever hypercalcemia is confirmed, a definitive diagnosis should be made

18. 18 Differential Diagnosis of Hypercalcemia Primary Hyperparathyroidism Primary Hyperparathyroidism Malignant diseases Malignant diseases Vitamin D dependant Vitamin D dependant Granulomatous disease, lymphomas Granulomatous disease, lymphomas Vitamin D intoxication Vitamin D intoxication Familial benign Hypocalciuric Hypercalcemia Familial benign Hypocalciuric Hypercalcemia Endocrine diseases – hyperthyroidism, Addison Endocrine diseases – hyperthyroidism, Addison Drug induced (lithium, thiazides) Drug induced (lithium, thiazides) Miscellaneous Miscellaneous 90%

19. 19 Calcium level: Calcium level: 8.5 - 10.5 mg/dl – normal 8.5 - 10.5 mg/dl – normal 10.5 - 12 mg/dl – mild, usually asymptomatic 10.5 - 12 mg/dl – mild, usually asymptomatic 12 - 15 mg/dl – moderate 12 - 15 mg/dl – moderate ≥ 15 mg/dl – hypercalcemic crisis ≥ 15 mg/dl – hypercalcemic crisis How fast was the change in Ca How fast was the change in Ca Severity Index of Hypercalcemia

20. 20 Hypercalcemia – Clinical Features Chronic Asymptomatic. Asymptomatic. Renal – stones, polyuria, failure Renal – stones, polyuria, failure Bones – osteoporosis, fractures, (osteitis fibrosa cystica) Bones – osteoporosis, fractures, (osteitis fibrosa cystica) Acute or severe Neurological – fatigue, decreased concentration, depression, confusion, coma. Cardiovascular – short QT, bradycardia Renal – stones, polyuria, failure GIT – nausea, vomiting, constipation

21. 21 Hypercalcemia – Arrhythmias

22. 22 Primary Hyperparathyroidism Most common cause of hypercalcemia in asymptomatic patients Most common cause of hypercalcemia in asymptomatic patients Incidence 1/500-1/1000 Incidence 1/500-1/1000 Most frequent age 50-60 y Most frequent age 50-60 y Women : men ration 3:1 Women : men ration 3:1 Majority - postmenopausal women Majority - postmenopausal women

23. 23 PHPT - Etiology Adenoma - benign, solitary 80% Adenoma - benign, solitary 80% Double adenoma 3-5% Double adenoma 3-5% Hyperplasia – 4 glands – 12-15% Sporadically Familial – MEN I, MEN IIa, FHH Hyperplasia – 4 glands – 12-15% Sporadically Familial – MEN I, MEN IIa, FHH Carcinoma < 0.5% Carcinoma < 0.5%

24. 24 PHPT - Signs & Symptoms Asymptomatic – most common (80%) Asymptomatic – most common (80%) Kidneys – nephrolithiasis 20% Kidneys – nephrolithiasis 20% nephrocalcinosis nephrocalcinosis Skeletal disease – osteitis fibrosa cystica < 5% osteoporosis Skeletal disease – osteitis fibrosa cystica < 5% osteoporosis Neuromuscular – easy fatigability, proximal muscle weakness Neuromuscular – easy fatigability, proximal muscle weakness Gastrointestinal – vague abdominal complaints Gastrointestinal – vague abdominal complaints Stones, bones, abdominal groans, and psychic moans

25. 25 Hyperparathyroidism - Bones osteoporosis Osteitis fibrosa cystica

26. 26 PHPT - Laboratory Ca  (<11.5 mg/dl) Ca  (<11.5 mg/dl) PTH  (10 – 65 pg/dl) PTH  (10 – 65 pg/dl) 1,25(OH) 2 D 3  - N 1,25(OH) 2 D 3  - N P  P  Alkaline phosphatase  - N Alkaline phosphatase  - N 24 urine calcium excretion  (40% ) 24 urine calcium excretion  (40% )

27. 27 Primary Hyperparathyroidism - Treatment Acute therapy of hypercalcemia: Acute therapy of hypercalcemia: Rehydration – restore renal function Rehydration – restore renal function Renal excretion of calcium – diuresis Renal excretion of calcium – diuresis Calcitonin Calcitonin Long term treatment: Long term treatment: Surgery – curative, the only definite treatment Surgery – curative, the only definite treatment follow-up follow-up medications medications

28. 28 Indications for Surgery in Asymptomatic Hyperparathyroidism NIH Consensus Statement 5/2002 Serum Ca > 11.5 mg/dl (8.5-10.5) Serum Ca > 11.5 mg/dl (8.5-10.5) Age < 50 years Age < 50 years 24 hours urine Ca > 400 mg 24 hours urine Ca > 400 mg Osteoporosis (any site) Osteoporosis (any site) Nephrolithiasis Nephrolithiasis Creatinine clearance reduced by 30% Creatinine clearance reduced by 30%

29. 29

30. 30 Preoperative localization tests should not be used to make, confirm or exclude the diagnosis of PHPT Preoperative localization tests should not be used to make, confirm or exclude the diagnosis of PHPT Tc-99m sestamibi scan - 80-85% Tc-99m sestamibi scan - 80-85% US - 60-70% US - 60-70% CT, MRI CT, MRI Preoperative Localization Techniques

31. 31 Success rate >95% Success rate >95% Important: highly experienced surgeon Important: highly experienced surgeon Conservative approach: Conservative approach: removal of adenoma & biopsy of another gland removal of adenoma & biopsy of another gland Current approach: Current approach: mini-invasive parathyroidectomy mini-invasive parathyroidectomy After parathyroidectomy: After parathyroidectomy: Lab - Normal Calcium, PTH Lab - Normal Calcium, PTH BMD – increased 10-20% BMD – increased 10-20% Nephrolithiasis – no recurrence Nephrolithiasis – no recurrence Surgical Treatment - Parathyroidectomy

32. 32 Medical Treatment The only definite treatment is surgery The only definite treatment is surgery Calcium intake 1000-1200 mg/day Calcium intake 1000-1200 mg/day Avoid vitamin D deficiency Avoid vitamin D deficiency Treatment of osteoporosis Treatment of osteoporosis Calcimimetics (not approved yet) Calcimimetics (not approved yet)

33. 33 Calcimimetics Mimic effect of calcium on calcium sensing receptor Mimic effect of calcium on calcium sensing receptor Act as Ca sensing receptor agonists Act as Ca sensing receptor agonists Inhibit PTH secretion Inhibit PTH secretion Decrease serum calcium level Decrease serum calcium level Further studies are needed Further studies are needed Not in clinical use Not in clinical use

34. 34 תיאור מיקרה 1- אבחנה אישה בת 55 אישה בת 55 Ca-11.8 Ca-11.8 בבדיקות שיגרה בבדיקות שיגרה חשה בטוב חשה בטוב P-2.6, Alb-4 P-2.6, Alb-4  מה האבחנה הסבירה ביותר ?  איך נאשר את האבחנה ? PTH !!!

35. 35 תיאור מיקרה 1- אבחנה אישה בת 55 אישה בת 55 Ca-11.8 Ca-11.8 בבדיקות שיגרה, חשה טוב בבדיקות שיגרה, חשה טוב P-2.6, Alb-4 P-2.6, Alb-4 PTH 157 (12-72) PTH 157 (12-72) Primary Hyperparathyroidism

36. 36 תיאור מיקרה 1 - טיפול אישה בת 55 אישה בת 55 Ca-11.8 Ca-11.8 P-2.6, Alb-4 P-2.6, Alb-4 PTH 157 (12-72) PTH 157 (12-72) תפקודי כליה תקינים תפקודי כליה תקינים BMD תקין, אין אבני כליות BMD תקין, אין אבני כליות Primary Hyperparathyroidism ניתוח

37. 37 Hypercalcemia of Malignancy - Etiology PTHrP – humural hypercalcemia of malignancy PTHrP – humural hypercalcemia of malignancy squamous cell tumors, renal, breast squamous cell tumors, renal, breast (Not related to bony metastases) (Not related to bony metastases) Cytokines – osteoclast activating factor Cytokines – osteoclast activating factor Multiple Myeloma, leukemia, lymphoma Multiple Myeloma, leukemia, lymphoma 1,25(OH) 2 D 3 – lymphoma 1,25(OH) 2 D 3 – lymphoma

38. 38 PTHrP is responsible for most instances of hypercalcemia of malignancy

39. 39 Hypercalcemia of Malignancy Most common in hospitalized patients Most common in hospitalized patients Grave prognosis, time to death <6m Grave prognosis, time to death <6m Malignancy apparent 98% Malignancy apparent 98% Labs – PTHrP related: Labs – PTHrP related: Ca , P  Ca , P  PTH  PTH  1,25(OH) 2 D 3 – N 1,25(OH) 2 D 3 – N Labs – vitamin D related: Labs – vitamin D related: Ca , P  Ca , P  PTH  PTH  1,25(OH) 2 D 3 -  1,25(OH) 2 D 3 - 

40. 40 Hypercalcemia of Malignancy - Treatment Primary disease – long term Primary disease – long term Hydration – normal saline Hydration – normal saline Forced diuresis (+loop diuretic) Forced diuresis (+loop diuretic) Bisphosphonates - intravenous Bisphosphonates - intravenous (Pamidronate, zolendronic acid) (Pamidronate, zolendronic acid) Glucocorticoids Glucocorticoids (vitamin D related hypercalcemia) (vitamin D related hypercalcemia) Calcitonin (very rapid, short term) Calcitonin (very rapid, short term) Acute management

41. 41 אישה בת 68 Ca-14.1 מאושפזת לאור בחילות, הקאות, התייבשות, אי ספיקת כליות Ca of breast יש גרורות לעצמות P-2.4, Alb-3 רמת סידן לאחר תיקון – 14.9 mg/dl  מה הבדיקה החשובה ביותר לאבחנה? PTH !!! תיאור מיקרה 2- אבחנה

42. 42 תיאור מיקרה 2- אבחנה אישה בת 68 Ca-14.1 מאושפזת לאור בחילות, הקאות, אי ספיקת כליות Ca of breast יש גרורות לעצמות P-2.4, Alb-3 PTH 5 (12-72) Hypercalcemia of Malignancy, PTHrP

43. 43 תיאור מיקרה 2 - טיפול 1אישה בת 68 Ca-14.1 Ca of breast גרורות לעצמות PTH 5 (12-72) Hypercalcemia of Malignancy, PTHrP נוזלים, דיורטיקה bisphosphonates

44. 44 Differential Diagnosis PHPTmalignancy Clinical manifestations Usually asymptomatic Sick, apparent malignancy CaMild<12Higher PTHElevatedSuppressed PTHrPLowElevated 1,25(OH) 2 D 3 HighN

45. 45 Evaluation of Hypercalcemia

46. 46 היפרקלצמיה - סיכום ההרצאה תיקון רמת סידן לפי רמת אלבומין משק הסידן (עצם, מעי, כליות) מסר 1 אבחנה מבדלת של היפרקלצמיה סימפטומים קליניים היפרפראתירואידיזם ראשונית היפרקלצמיה של ממאירות טיפול בהיפרקלצמיה Whenever hypercalcemia is confirmed, a definitive diagnosis should be made

47. 47 תודה

48. 48 Calcium -Physiological Functions Skeletal mineralization Neuromuscular activity Heart contraction Signal transduction Stability to plasma membranes Cofactor in coagulation