1. הפטיטיס חריפה וכרונית Rabin Medical Center Israel פרופ. רן טור - כספא מנהל מחלקה פנימית ד ' ומכון הכבד, מרכז רפואי רבין המעבדה להפטולוגיה מולקולרית, מכון פלזנשטיין למחקר רפואי בית ספר לרפואה ע " ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

2. בת 23, מזה 3 ימים הרגשה כללית רעה, בחילה והקאה, חום 5.°38. בבדיקה – נטיה לישנוניות, צהבת קלה, טחול מוגדל, רגישות בבטן ימנית. מעבדה- ALT - 1650 יחי AST - 1470 יחי בילירובין – 11 מג'/דל פוספטזה - 210 יחידות

3. מעבדה: PT-55% INR-1.6 אלבומין – 3.6 ג' %

4. אבחנה: הפטיטיס חריפה ? FULMINANT

5. דלקת כבד נגיפית פרודרום: (מספר שעות – מספר ימים) הרגשה כללית רעה, חולשה, חוסר רצון לעשן, עלית חום (אופינית יותר ב- HAV), חום נעלם עם הופעת הצהבת (אם לא – CMV,EBV) ב- HAV הסימפאטולוגיה חדה. באחרים הדרגתית בילדים – תסמינים של זיהום בדרכי הנשימה.

6. דלקת נגיפית חריפה צהבת – בילירובין מעל 3 מג'/דל' שתן כהה מופיע לפני הצהבת (סף כליה נמוך לבילירובין) שלב הפטי- בחילה, חוסר תאבון, הקאה. גועל מאוכל, הסתכלות, הרחה, גועל מעשן סיגריות, הגדלת כבד, כאב ברביע ימני עליון (לחץ על הגליסון), שלשול, עצירות, אי סבילות לדיסכרידים (שינוי במלחי מרה במערכת עיכול) עקצוץ, דיכאון.

7. סמנים בבדיקה צהבת כבד מוגדל טחול מוגדל ב-25%, הגדלת בלוטות לימפה ביטויים חוץ-כבדיים

8. בדיקות מעבדה לויקופניה עם לימפוציטוזיס יחסית יכולה להיות ירידת המוגלובין 2-1 ג'% G6PD חמורה יותר ב- HAV (המוליזה) אגרנולוציטוזיס ---> דיכוי מח עצם ---> אנמיה אפלסטית

9. בדיקות מעבדה נסיוב: בלירובין ישיר ובלתי ישיר ( סה'כ בלירובינמיה ישירה) בד'כ עד 20 מג'/דל שתן: אורובילינוגן ---> נעלם (שלב כולסטטי ---> החלמה עליה ברמת טרנסאמינזות. פוספטזה בסיסית – בד"כ עד X 2. באופן עקרוני רמת בילירובין ו- PT נשמרות.

10. אבחנת המחולל של דלקת כבד נגיפית חריפה HAV - ANTI HAV IgM HBV - HBsAg, ANTI HBc IgM HCV - HCV RNA EBV - ANTI EBV IgM CMV - ANTI CMV IgM

11. אבחנה מבדלת של דלקת כבד חריפה  סימפטולוגיה דומה לדלקת כבד נגיפית גם בדלקת כבד חריפה מאטיולוגיות אחרות: הפטיטיס טוקסית – אנמנזה  הפטיטיס אוטואימונית- רמת גלובולינים  מחלת וילסון פולמיננטית  הפטיטיס אלכוהולית חריפה – אנמנזה, יחס ALT/AST

12. מתי לאשפז חולה עם הפטיטיס חריפה ? תסמינים המחשידים למהלך קשה מהרגיל הקאה מתמדת חום מתמשך ולויקוציטוזיס בלבול, טרמור כבדי נסיגה בגודל הכבד היפוגליקמיה התארכות PT

13. טיפול בהפטיטיס חריפה אין טיפול ספציפי טיפול אנטיוירלי ב-B ו- C. מנוחה: אין כל הוכחה מדעית תפריט: אין מגבלה פרט לאלכוהול תרופות: הפסקת גלולות.

14. בן 47, אסימפטומטי, בבדיקה שגרתית 90 יחידות –ALT 88 יחידות – AST 102 יחידות – GGT

15. דלקת כבד כרונית תהליך דלקתי-נמקי – NECROINFLAMMATORY כרוני בכבד בדרגות חומרה שונות העלול להביא לשחמת הכבד. אטיולוגיה לדלקת כבד כרונית: 1.נגיפים B,C,D 2.אוטואימונית 3.תרופות (פורדנטין, מתותרקסט) 4.מחלת וילסון 5.דלקת כבד אלכוהולית 6.חסר AT – 1- A

16. Natural History of Chronic Hepatitis B

17. Characteristics of HBV  Hepadnaviridase  Partially double-stranded DNA virus  Four open reading frames  Integrates into host genome  High infectivity  No direct cytotoxicity

18. Hepatitis B Viral Proteins Pre-core precursor protein, HBeAg and HBcAg Core C Pre-S1, pre-S2 and HBsAg EnvelopeS Gene Proteins Encodes P Polymerase X X proteins HBV DNA polymerase X protein 1, X protein 2

19. Spectrum of Disease Acute HBV infection Chronic HBV infection Fatal progressive liver failure CirrhosisHCC Death Decompensated cirrhosis Fulminant hepatic failure 15–40%* ~2% 90–95% neonatal infection 50% childhood infection 5–10% adult infection *Lok et al 2002

20. Course of HBV: Acute Infection  Acute infection is the period immediately following infection with HBV  The immune system attempts to clear the virus  Begins with an immune tolerance phase  Typically lasts for 45–160 days  Followed by immune clearance  Acute infection progresses to chronic infection if the immune system fails to clear the virus within 6 months

21. HBeAg HBsAg anti-HBe Symptoms ALT anti-HBc anti-HBs Viraemia (HBV DNA, DNA polymerase) ALT 246246 81012 MonthsYears Acute HBV Infection: Appearance and Disappearance of Viral Markers Dufour et al 2000

22. Is the HBV Infection Acute? Acute infection –HBeAg –HBsAg –Elevated HBV DNA –High, fluctuating ALT Infection resolving –Anti-HBs –Anti-HBe –Anti-HBc

23. Symptoms of Chronic Infection  During chronic infection:  elevation of serum ALT levels  cirrhosis: cannot be cured, but progress can be stopped if the cause is removed  compensated cirrhosis: liver cirrhosis but some residual liver function  decompensated cirrhosis: liver ceases to function  hepatocellular carcinoma results from HBV infection  death: severe liver damage resulting in liver failure

24. Is the HBV Infection Chronic? Chronic infection –HBsAg measured 6 months apart –Absence of IgM anti-HBc –HBV DNA –HBeAg –Raised, fluctuating, abnormal ALT

25. HBeAg HBsAg anti-HBe Symptoms ALT anti-HBc anti-HBs Viraemia (HBV DNA, DNA polymerase) ALT 246246 81012 MonthsYears Acute HBV Infection: Appearance and Disappearance of Viral Markers Dufour et al 2000

26. InfectionReplicationDisease Three steps of serological diagnosis Serum markers HBsAg, anti-HBc, anti-HBe HBeAg, HBV DNA IgM, anti- HBc, ALT 123 Diagnosis of HBV Infection: Using Serum Markers

27. Evidence of Active Liver Disease Caused by Chronic Infection? ALT assessment –Elevated/fluctuating abnormal ALT –Necro-inflammatory liver disease Liver histological assessment –Necro-inflammatory activity – disease grade –Fibrosis – disease stage

28. Clinical challenges for treatment of chronic hepatitis B  Decrease in mortality  Decrease in complications of chronic liver disease –Cirrhosis –Hepatocellular carcinoma –Ascites –Variceal bleeding –End stage liver disease  However these parameters occur over decades in patients with chronic hepatitis

29. HBsAg envelopes Partially double- stranded DNA A(n) Infectious HBV virion (-)-DNA Infectious HBV virion mRNAcccDNA DNA pol RT Encapsidated pregenomic mRNA HBV replication cycle

30. FDA-Approved for Treatment of Chronic Hepatitis B Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Interferon

31. HBV Vaccine To boost or not to boost? Immune memory Anamnestic response Within 6-12m anti-S undetectable in 50% Children have anti-S for longer periods Booster is not recommended

32. Structure of HCV Genome

33. Isolates from all over the world have now been grouped into 6 main types 6 main types. Phylogenetic Analysis of HCV Subtypes

34. immune compromised Quasispecies are significantly less in immune compromised Development of escape mutants to hummoral and cellular immunity Vaccine failure Drug resistance. Biological Consequences of HCV Quasispecies

35. major infectious Chronic infection with HCV is the major infectious cause of chronic liver disease in Western countries. frequently persistent HCV infection is frequently persistent with a course of slowly progressive liver disease. HCV

36. Hepatitis C Virus Infection Natural History Stable 80% (68%) HCC Liver failure 25% (4%) Slowly progressive 75% (13%) Resolved 15% (15%) Acute HCV Cirrhosis 20% (17%) Chronic HCV 85% (85%)

37. Natural History of HCV Infection RNA (RT-PCR) Normal anti-HCV antibody Symptoms/signs 1-5% Acute hepatitis Chronic liver disease/ cirrhosis Hepatocellular carcinoma WeeksMonthsYears Decades ALT level 20-30%

38. Cryoglobulinemia Renal disease Lymphoma Sj Ö gren’s Syndrome Thyroid Disease Diabetes mellitus Porphyria Cutanea Tarda Lichen Planus Fibromyalgia HCVHCVHCV

39. הפטיטיס C בילדים  שכיחות (בארה'ב) 10% מהשכיחות במבוגרים.  יש העלמות ספונטנית של הנגיף בשנת החיים הראשונה – לבדוק רק בגיל 18 חודשים.  כל תינוק מקבל מאמו נוגדנים עד גיל שנה רק ש- ANTI HCV יהיה חיובי בכל מקרה.  SVR טוב יותר במבוגרים.  המלצות: לילד מהר מפקיעת הקרומים, אין מידע מספיק לגבי קיסרי.  אין בעיה בהנקה.

40. הדרך הטובה ביותר לגלות HCV היא לבדוק את מי שבסיכון  מי שאי פעם (אפילו חד פעמי) הזריק סמים.  מי שקיבל דם לפני 1992  למי שיש עליה בלתי מוסברת באנזימי כבד.  ילדי אמהות נשאיות הפטיטיס C  עובדי רפואה אשר נדקרו ממחטים  בני זוג מיניים- לבדוק רק ל- REASSURANC

41. How to diagnose and monitor patients ?  Serologic assays (EIA, RIBA)  HCV RNA (Qualitative and quantitative)  Serum ALT levels  Liver biopsy

42. הטיפול בהפטיטיס C  גינוטיפים 1,4  48 שבועות  פגאינטפרון +ריבוירין 1200-1000 מ'ג  גנוטיפים 3-2  24 שבועות  פגאינטפרון+ריבוירין 800 מ'ג