1. Hypoglycemia in Newborn Infants
Incidence: Difficult to define: The more you test the more you have
8% of large for gestational age (LGA) infants 15%-20% of preterm or small for gestational age (SGA) infants

2. Incidence of hypoglycemia according to birth weight and gestational age

3. תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין
הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10.
הבת, מצג ראש, משקל לידה גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן.
סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה.
הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס. נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%.
תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין. אושפזה בשבוע 32 עקב יתר לחץ-דם. מספר שעות טרם הלידה היתה ירידת מים. ילדה בניתוח קיסרי.
הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10.
הבת, מצג ראש, משקל לידה גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן.
סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה.
הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס. נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%.
הצגת מקרה
תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין. אושפזה בשבוע 32 עקב יתר לחץ-דם. מספר שעות טרם הלידה היתה ירידת מים. ילדה בניתוח קיסרי.
הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10.
הבת, מצג ראש, משקל לידה גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן.סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה.
הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס.
נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%.

4. הצגת מקרה - המשך
הבת החלה לקבל חלב אם ביום השלישי לחיים. ביממה החמישית הופיעו ערכי סוכר גבוהים בסטיק. בהדרגה נראתה פחות טוב: חוורת, אפטית, ירדה 13% ממשקל לידה. קיבלה עירוי של גלוקוז בריכוז נמוך עם אינסולין. עקב החמרה כללית במצב ואפנאות הונשמה. נעשה ברור זיהומי – שלילי.
ב-CSF סוכר 1 מג%, גלוקוז בדם בסטיק 196 מג%, גלוקוז במעבדה – 14 מג%.
פער בין בדיקת הסוכר במעבדה ובסטיק:
הסטיק בודק חומרים מחזרים ולא גלוקוז בלבד. נשלח דם ל- Galactose 1-Phosphate Uridyltransferase ונמצאה פעילות נמוכה מאוד של האנזים.
אבחנה: Classical Galactosemia
הוחל במתן גלוקוז בריכוזים עולים, הופסק אינסולין, בהמשך קבלו כלכלה נטולת galactose.
US מוח ביום השני לחיים לשניהם תקין.
US מוח בשחרור: אזורים אקוגנים סביב החדרים עם ציסטות דו צדדיות.
במעקב: בעיות טונוס קשות, תנועות עיניים אבנורמליות, פיגור קוגניטיבי, CP

5. Abnormal brain ultrasound following severe neonatal hypoglycemia

6. Maternal-fetal hormone relationship
FFA- free fatty acids HSC- human chorionic somatomammotropin HGH- human growth hormone

7. Metabolic pathways – glucose resources

8. Intrauterine glucose metabolism
1st trimester – organogenesis 2nd trimester – exponential growth 3rd trimester – growth +storage
Glucose concentration gradient – facilitated diffusion
Umbilical venous plasma glucose concentration is ~60%-80% of mother’s
Fetal uptake of glucose is regulated by maternal glucose concentration
Insulin: stimulates glucose incorporation into liver glycogen, acts as growth hormone (anabolic)

9. Extrauterine adaptation
Discontinuation of maternal substrates and nutrient supply:
Need to mobilize glucose or other substrates to meet
energy requirements
During the first 2 hours of life, glucose levels fall and followed by rise to a steady state level by 2-3 hours of life
This rise is associated with increase of counter-regulatory hormones, hepatic release of glucose (glycogenolysis) at 4-6mg /kg/min
Fat becomes significant contributor (~50%) to energy metabolism (ketogenesis)
By 4-6 hours of life, gluconeogenesis begins, however, enzyme activity reach adult levels at ~1-2 weeks of age
Breast milk provides lactose but not more than 50% of glucose utilization rate
Therefore, neonates are markedly dependent on active glucose metabolic cycles to maintain normal glucose levels

10. Changes in levels of hormones and metabolic
fuels after birth

11. Relative activity of gluoneogenetic enzymes after birth

12. Plasma glucose levels in healthy term neonates
delivered vaginally with birth weights 2.5-4kg

13. Glucose kinetics in the newborn
Rates of glucose production and utilization in the newborn are between 4-6 mg/kg/min
Rates are higher in the newborn compared with adults due to: * Higher metabolic rate * Higher brain-to-body weight ratio of the newborn brain
After 2 days, with the introduction of feeding, the normal infant maintains plasma glucose at mg/dl (2.5-6 mmol/L)

14. Hypoglycemia – a matter of balance
Production
Utilization

15. Definition/Diagnosis – Controversial!!
No specific value is quoted for potential clinical signs or brain injury. Most investigators would consider plasma glucose concentration < 2.6 mmol/l or 47 mg/dl to be low in the first 72 hours of life.
The definition is the same for term and preterm infants ATTENTION TO LATE PRETERM INFANTS (34-37 wks)
Hypoglycemia= glucose delivery inadequate to meet glucose demand in a specific neonate (consider age and overall infant status)
Glucose concentration is only an indicator of glucose insufficiency

16. Clinical Symptoms and Signs of
Hypoglycemia in Newborn Infants
General findings Abnormal cry Poor feeding Weak Suck Temperature instability
Neurologic signs Tremores and jiteriness Hypotonia Irritability Lethargy Seizures
Cardiorespiratory signs Cyanosis Pallor Tachypnea Apnea Sweating Tachycardia/bradycardia Cardiac arrest

17. Conditions Associated with Neonatal Hypoglycemia
I. TRANSIENT HYPOGLYCEMIA
A. Changes in maternal metabolism: Transient hyperinsulinism
1. Intrapartum glucose Drugs: terbutaline, ritodrine, propranolol
3. Diabetes in pregnancy/IDM B. Neonatal problems: Failure to produce or depletion of glycogen stores
1. IUGR/SGA infant Preterm infant Birth asphyxia Rh-incompatibility Infection/sepsis Hyperviscosity Hypothermia Cardiac malforations Iatrogenic causes

18. II. Persistent or recurrent hypoglycemia
Hyperinsulinism (permanent) 1. Beta-cell hyperpalsia, nesidioblastosis-adenoma spectrum 2. Beckwith-Wiedemann Syndrome
Endocrine disorders 1. Pituitary insufficiency 2. Adrenal failure - Cortisol deficiency 3. Congenital glucagon deficiency
Inborn errors of metabolism 1. Carbohydrate metabolism – galactosemia, fructose intolerance, glycogen storage disease, gluconeogenesis disorders 2. Amino-acid metabolism – Maple-syrup urine disease, aminoacidopathies 3. Fatty-acid metabolism – carnitine defects, acyl-CoA dehydrogenase defects

19. Infant of diabetic Mother (IDM)

20. Increased fetal/perinatal/neonatal mortality
Infant of Diabetic Mother (type 1&2, GDM-~5%-8% of pregnancies): Clinical Features
Increased fetal/perinatal/neonatal mortality
Congenital anomalies (type 1- up to 10%)
Macrosomia and birth related trauma
Delayed lung maturation/RDS
Hypertrophic cardiomyopathy
Hypoglycemia –up to 40%!!!
Polycythemia/hyperbilirubinemia
Hypocalcemia, hypomagnesemia
Late effects: Linked to obesity, diabetes and subtle developmental delay

21. Possible fetal-neonatal
morbidity in IDM

22. Congenital Anomalies in IDM
Skeletal and CNS: Caudal regression syndrome Neural tube defects Anencephaly Microcephaly
Cardiac Transposition of great arteries Ventricular septal defect Coarctation of the aorta Atrial septal defect Cardiomegaly
Renal anomalies Hydronephrosis Renal agenesis Ureteral duplication
Gastrointestinal Duodenal atresia Anorectal atresia Small left colon
Others Single umbilical artery

23. Maternal obesity, gestational diabetes and central nervous system malformations
Anderson JL et al, Epidemiology 2005;16:87–92

24. Overall OR for congenital defects (cardiovascular defects, renal/urinary anomalies, spine/rib alterations, holoprosencephaly) in infants of mothers with GDM stratified by pregestational BMI
Martinez-Frias ML, et al .Diab Med 2005;22:775–81.

25. סיבוכים אפשריים בלידת תינוק לאם סכרתית
לידה ממושכת עקב מקרוזומיה
שכיחות יתר של קרדיומיופטיה
צריכת חמצן גבוהה עקב היפראינסוליניזם
הסיכון לתשניק עולה
שכיחות יתר של פגות גבולית שבועות
שכיחות יתר של לידות מכשירניות וניתוחים קיסריים
שכיחות יתר של פירעון כתפיים
תמותה פרינטלית גבוהה יותר

26. Erb’s palsy

27. Sacral agenesis in IDM

28. סיבוכים נשימתיים בילוד
נשמת חולפת של הילוד
RDS-הבשלה מאוחרת של הרכב הסורפקטנט: רמה נמוכה יחסית של פוספטידיל גליצרול

29. סיבוכים לבביים בילוד קרדיומגליה קרדיומיופטיה היפרטרופית מיוקרד מעובה
היפרטרופית מחיצה בין חדרית בעיקר סוב אורטלית
נדיר הפרעה במוצא החדר השמאלי
אי ספיקת לב
חולף במהלך השנה הראשונה לחיים

30. קרדיומיופטיה

31. היפוקלצמיה כ-50% מהילודים לאמהות עם סכרת הריונית
ערך מינימלי בגיל כיממה
הסיבה: היפומגנזמיה באם עקב אובדן בשתן הגורמים להיפומגנזמיה בעובר ותת פעילות של בלוטת פרא-טירואיד בעובר ובילוד
רמת קלציום מיונן בדרך כלל תקינה
ברב המקרים אסימפטומטית
הסימנים דומים להיפוגליקמיה (רעד, טרמור)
יכולה לגרום להארכת קטע QTc באקג
מלווה לעיתים בהיפומגנזמיה שגם היא לרב אסימפטומטית

32. עליה באריטרופואטין בקורלציה לרמת אינסולין במי השפיר
פוליציטמיה
היפראינסוליניזם
היפוגליקמיה
עליה בצריכת חמצן
עליה באריטרופואטין בקורלציה לרמת אינסולין במי השפיר
פוליציטמיה

33. קרישים בוורידי הכליות

34. צהבת הילוד
בקורלציה לפוליציטמיה- יצירה מוגברת של בילירובין

35. קולון שמאלי קטן

36. Urine Ketones Organic acids Carnitine Reducing substances
Critical laboratory samples
Serum Glucose (on ice) Insulin Electrolytes Blood gas Growth hormone Cortisol Beta-hydroxybutyrate Lactate+pyruvate Amino acids Free fatty acids
Urine Ketones Organic acids Carnitine Reducing substances

37. Management of Neonatal Hypoglycemia
Clinical alert!!!
Management of Neonatal Hypoglycemia
Anticipate& screen the high-risk neonates: IDM, LGA, SGA, late preterm or ill infant (min.) No need for screening in healthy term, AGA, normal pregnancy & labor
Investigation and treatment of the underlying cause
Symptomatic, severe or unable to tolerate enteral feeding I.V. D10W 2ml/kg followed by a continuous infusion of 5-8mg/kg/min
Asymptomatic, mild Enteral feeding with breast-milk, formula
Aim: Maintain serum glucose above 50mg/dL (2.7mmol/l)

40. Persistent Hypoglycemia
Repeat glucose boluses and increase glucose infusion until 12mg/kg/min, and then, consider other therapies:
Effect
Therapy
Decreases peripheral insulin utilization
Corticosteroids
(Hydrocortisone 5-15mg/kg/d)
Stimulates glycogenolysis
Glucagon mcg/kg
Inhibits insulin secretion (SUR1 and KIR6.2 channels)
Diazoxide 5mg/kg/dose q8h
Inhibits insulin and GH release
Somatostatin 5-10mcg/kg/dose q6-8h
Decreases insulin secretion
Pancreatectomy (subtotal or total)

41. Mechanism of glucose-induced insulin secretion by beta-cells

42. Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Neuronal Injury
Why? * CNS almost exclusively use glucose as a substrate for energy * Glucose delivery depends on blood glucose concentration and rate of blood flow
Insufficient glucose for normal rates of cerebral energy
Mechanism of injury: * Neuronal membrane breakdown and increase in glutamate * Aspartate and glutamate are excitatory amino acids * Increase in glutamate-receptor activity (N-Methyl-D-Aspartate, NMDA-receptor) * Increase in mitochondrial free radicals and initiation of apoptosis * Binding of glutamate results in Ca++ influx
Neuronal loss in superficial cerebral cortex (occipital), dentate gyrus, hippocampus, caudate nucleus

43. Symptoms: Irritability, lethargy, seizures, coma
Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Clinical Outcome
Symptoms: Irritability, lethargy, seizures, coma
EEG: Isoelectric, burst suppression, seizures
Increase latency in brainstem auditory evoked potential (ABR) and visual evoked potentials (VEP)
Increased cerebral blood flow
Follow-up studies have methodological flaws, however: Poor prognosis is associated with * Recurrent hypoglycemia vs. isolated event * Prolonged events

44. Neonatal Hypoglycemia: Conclusions
Maintenance of normoglycemia is a complicated adaptive process in the newborn
Recognition of newborns at risk and high index of suspicion are necessary for early diagnosis/intervention
If persistently hypoglycemia is found, move to a second line agent (with glucose infusion)
Severe and profound hypoglycemia can cause devastating neurological sequelae

45. הצגת מקרה – תינוק TERM 38 שבועות, 3260 גרם, AGA
אם בריאה, סכרת הריונית, מטופלת בגליבוריד
ניתוח קיסרי עקב חסר התקדמות הלידה, אפגר 8 ו-9 בדקה 1 ו-5 בהתאמה
בדיקה גופנית תקינה, ביות מלא
יממה ראשונה: גלוקוז נבדק 5 פעמים , מג% האם התלוננה שהתינוק ישנוני, לא יונק כראוי, יעוץ של יועצת הנקה לא הועיל, האם נתנה פורמולה 4 פעמים מ"ל, התינוק השתין אך לא העביר יציאות, ירד במשקל 7.8% ממשקל הלידה
יממה שניה: התינוק לא ינק, קיבל פורמולה פעמיים מל בגיל 52 שעות ירד 10.8% ממשקל הלידה, האחות הפנתה את תשומת לב האם, התינוק אכל 15 מל 53 שעות "נשימה לא רגילה" 60 שעות בבדיקת בילירובין נמצא תינוק אפנאי-כחול גלוקוז 15 מג%, הועבר ל NICU והשתהו במתן גלוקוז IV [קיבל גלוקוז 25%] החל לפרכס

46. תיאור מקרה - המשך בירור הורמונלי, מטבולי – תקין נתרן- 148 מאק/ליטר
MRI של המוח בגיל 8 ימים- אוטמים בחלק האחורי [אוקסיפיטלים] של המוח באזורים פרייטלים
בגיל 4 שנים – Spastic CP, developmental delay, cortical blindness
הערות וסיכום בית המשפט: * אי תשומת לב לתינוק שלא יונק כראוי+ גורמי סיכון [סכרת אמהית, טיפול בגליבוריד -70% עובר שליה, Tחצי ארוך ממבוגרים, אפקט דיורטי נוסף], ירידת משקל 7% ממשקל הלידה ביום ראשון ו-10% ביום השני + זיהוי סימנים מקדימים לחולי [נשימה] – תיעוד ודיווח * חסר תהליך של בדיקה וחשיבה: - למה התינוק לא אכל טוב? האם חולה? האם בעיה חולפת בהנקה לעומת אכילה מבקבוק? מה הסיכויים של התייבשות/היפוגליקמיה? * הערות לטיפול: אחור במתן בולוס גלוקוז, הערות על מתן גלוקוז 25% [מגביר rebound]

47. Court Summary Hypoglycemia caused the brain damage
M/P escalation of minor transitional problem ..related to transitional immature sucking of IDM+delay gluconeogenesis in IDM
The value of breastfeeding vs. risks in a baby who is not feeding well
$ 9.6 million
“Protecting the infant during transition is far more important than the promotion of breastfeeding at all cost.”
IMPORTANCE OF EARLY BREASTFEEDING IN GESTATIONAL/TYPE I DIABETES

48. The exposure of infants to second-generation sulfonylureas (eg, glipizide, glyburide) through breast milk is expected to be minimal, based on the limited data available.
Women with type 2 diabetes treated with sulfonylureas should not be discouraged from breastfeeding.
The benefits of breastfeeding greatly outweigh the risks of these medications, if any. The baby should, however, be monitored for signs of hypoglycemia.
Vol 55: april • aVril Canadian Family Physician

49. השלכות ארוכות-טווח
אסוציאציה עם: Hyperactivity, attention deficit disorders, intellectual and motor deficits, learning disabilities
השמנת יתר בילדות ובבגרות
סיבוכים נוירולוגיים בקורלציה למומים והפרעת גדילה תוך רחמית
שכיחות יתר של סכרת: גנטיקה?, אורח חיים?

50. Prevalence of metabolic syndrome at any age among children grouped according to birth weight and maternal diabetes Pediatrics 2005;115;e290
175 children [LGA=84, AGA=95, years- 6,7,9,11]
Metabolic Syndrome was defined as the presence of 2 of 4 major components (obesity, hypertension, high triglyceride or low HDL levels, glucose intolerance)
Children were not counted more than once during the 5-year study period
*Overall 2 group differences, P = .008; LGA/GDM versus all other groups 2, P=0.001

51. Cumulative risk function for development of metabolic syndrome
/Obesity
Cumulative risk function for development of metabolic syndrome
according to birth weight
Children were divided into control (n=83) (*P= .56) and GDM/obesity (n= 92) (**P= .004) groups.
The cumulative risk of MS was stratified according to birth weight.
Solid lines represent AGA children and dashed lines represent
LGA children

52. Obesity/Gestational Diabetes Induces Placental Genes for Chronic Stress and Inflammatory Pathways Diabetes 2003;52:2951
Recruitment of TNF-α, IL-1, and leptin receptors present on the syncytiotrophoblast Signal transduction leads to excess extracellular matrix components: fibrosis& vascular reaction. The modifications of ECM gene expression contribute to enhanced angiogenic activity and endothelial differentiation. The sum of these modifications points to a severe disorganization of placental structure.

53. Potential long-term implications of maternal diabetes and fetal overgrowth
Fetal Overgrowth Long-term implications
Pregnancy / Obesity Abnormal metabolic environment
Fetal/ Neonatal Obesity
Adult Obesity Type-2 diabetes
Childhood Obesity Decrease insulin sensitivity
Diet/Activity
Catalano PM. Obesity and pregnancy—the propagation of a viscous cycle? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3505–6

54. לסיכום סכרת בהריון גורמת סיבוכים
עקב מומים מולדים הנגרמים בתקופת האורגנוגנזיס בסכרת טרום הריונית
עקב היפראינסוליניזם וסיבוכיו הן בסכרת טרום הריונית והן בסכרת הריונית
השפעות ארוכות טווח הן גנטיות והן סביבתיות