2. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 自身免疫性疾病的发生机制

3. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 概述 概念：自身免疫是指机体免疫系统 对自身成分发生免疫应答的现象。 自身免疫疾病是因机体免疫系统对 自身成分发生免疫应答而导致的疾 病状态

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5. 基 本 特 征基 本 特 征 1. 可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性 T 细 胞 2. 自身抗体或应答 T 细胞 → 作用于自身组织细胞 → 造 成损伤或功能障碍 3. 可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴 细胞可使疾病被动转移等 4. 病情转归与自身免疫应答强度密切相关 5. 反复发作和慢性迁延 6. 有遗传倾向 7. 部分自身免疫性疾病易发生于女性

6. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 自身免疫性疾病的分类 器官特异性 糖尿病、多发性硬化症 器官非特异性 系统性红斑狼疮、类风湿 性关节炎

7. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 异常自身免疫应答的发生机制 异常自身免疫应答的发生机制主要在于 “ 自身耐受的破坏 ” ，机体产生自身抗体和 （或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自 身抗原的靶器官组织，导致疾病发生。

8. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 一、自身抗原方面的因素 隐蔽抗原的释放 自身抗原的改变 针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交 叉反应

9. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 二、免疫活性细胞方面的因素 自身反应性淋巴细胞逃避 “ 克隆丢失 ” : 在胸 腺 ( 或骨髓 ) 内的分化成熟过程中, 自身反应 性 T 细胞 ( 或 B 细胞 ) 通过识别基质细胞所提 呈的自身抗原肽 -MHC-II 类分子而发生调亡, 此 即阴性选择所致的 “ 克隆丢失 ” 。 淋巴细胞突变 由于理化、生物或某些原发因 素的影响，可能导致淋巴细胞突变，导致其抗 原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答

10. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 皮质区 营养细胞被膜 胸腺细胞 凋亡细胞 巨噬细胞 树突细胞 髓质上皮细胞 胸腺小体 髓质 皮髓质交界 副皮质 胸 腺 细 胞 的 克 隆 清 除胸 腺 细 胞 的 克 隆 清 除

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12. 淋巴细胞旁路活化 T-B 细胞之间的旁路活化 （ 1/3 ） B BCR TCR T-B 细 胞 经 典 活 化 途 径 外来抗原 MHC II Th 辅 助

13. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn B BCR TCR T-B 细 胞 免 疫 耐 受 自身抗原 MHC II 活性封闭 T 细胞 T-B 细胞之间的旁路活化 （ 2/3 ）

14. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn B BCR Th -- b 辅 助 T-B 旁 路 活 化 MHC II Th -- a Th -- c 新的自身抗原 超抗原 MHC 分子修饰物 T-B 细胞之间的旁路活化 （ 3/3 ）

15. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn EB 病毒、细菌产物 ( 如内毒素 ) 等可绕过耐受的特异 性 TH 直接非特异性地激活多克隆 T 、 B 细胞 。例 如,EB 病毒感染 ( 见于传染 性单核细胞增多症 ) 后, 患 者体内可出现多种自身抗体, 其中仅少部分是特异性抗 病毒抗体, 其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞 和红细胞等的自身抗体。 多克隆激活

16. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 独特型旁路 某些外源性致病因子 ( 如病毒、寄生虫等 ) 本身或它们刺 激机体产生的抗体, 可与自身反应性 T 、 B 细胞抗原受 体有 “ 公有独特型 ” (public idiotype), 故这些致病因子或 其抗体可激活特异性独特型 TH 细胞 ( 绕过耐受 TH 细 胞 ), 使之辅助携带相应 “ 公有独特型 ” 的自身反应性淋 巴细胞发生自身免疫应答。

17. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 正常机体具有一个精密的、严格控制的 免疫调节系统, 故体内虽存在针对自身抗 原的 T 、 B 细胞, 却不出现 AID 。即使在 机体受到各种因素影响, 启动了自身免疫 应答的情况下, 由于这个调控系统的作用, 也不致引起组织损伤和发生 AID 。若该 调控系统发生紊乱, 使自身免疫的发生、 持续与强度失控, 则可能发生 AID 三、免疫调节机制紊乱

18. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn （一） MHC-II 类抗原表达异常 正常情况下, 大多数组织器官仅表达 MHC-I 类 抗原, 而不表达 MHCII 类抗原。在某些因素 ( 如 IFN-Y) 作用下, 组织细胞表面可异常表达 MHCII 类抗原, 从而可能将自身抗原提呈给 TH 细胞, 启动自身免疫应答, 导致自身免疫病。 已发现, 甲状腺毒症的甲状腺上皮细胞、原发 性胆汁性肝硬化的胆管上皮、糖尿病的胰腺内 皮细胞和 R 细胞表面均异常表达 MHCII 类抗 原。

19. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn （二）细胞因子产生失调 细胞因子的致病机制可能是 : 诱导 MHCII 类 抗原异常表达或表达增加；诱导黏附分子 表达增加, 使 APC 与 T 细胞的亲和力增强, 促 进自身免疫应答的发生。例如, 类风湿性关 节炎的关节滑膜 T 细胞可自发性产生大量 TNF-α 和 GM-CSF, 继而强烈激活 Mφ, 导致慢 性炎症, 从而参与持续性自身免疫应答。

20. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn （三）抑制性免疫调节作用减弱 长期以来,Ts 细胞功能减弱曾被认为是自身免 疫病的发病机制之一。但目前对体内是否存在 一个具有特定表面标志的、独立的 Ts 细胞亚 群存在疑问。某些学者着眼于整体的免疫调节 机制, 认为抑制性调节作用减弱可能参与自身 免疫病的发生。该机制涉及 TH1 和 TH2 细胞 ( 以及一定程度上 Tc1 和 Tc2 细胞 ) 功能失调、 胸 腺功能异常 ( 如病毒感染、增生、肿瘤等 ) 以及 神经 - 内分泌 - 免疫网络调节功能紊乱等。

21. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 年龄 AID 发病率随年龄增长而升高, 这可能是由于老 年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱, 从 而有利于 AID 的发生 性激素 许多实验研究与临床资料提示,AID 可能与性 激素有关。例如 : 某些 AID 在 女性和雌性实验动物的 发病率较高, 女性和男性患者之比, 在类风湿性关节炎 为 4 ： 1,SLE 为 10 ： 1,Sjogren 综合征为 3 ： 1 。另 外,AID 的发病率与体内激素水平的波动相关。 四、生理因素

22. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn AID 发病的家族性倾向AID 发病的家族性倾向 AID 常有家系发病的现象。单 卵双生子和双卵双生子的发病模式以及某些与性染色 体相关的 AID 均提示, 其发病与遗传因素密切相关。 MHC 与 AID 易感性关联MHC 与 AID 易感性关联 在遗传因素与 AID 发病的关 系中,MHC 特别受到重视。对大样本各种 AID 病 人进 行 HLA 型别分析, 发现携带某些 HLA 等位基因或单 元型的个体患特定 AID 的频率远高于正常人群。如 : 器官特异性 AID 常与 HLA-B8-DR3 单元型关连 ; 慢 性 活动性肝炎与 HLA-B8 关联 ; 慢性淋巴细胞性甲状腺 炎与 DR5 关联 ; 类风湿性关节炎与 DR4 关联等等。 五、遗传因素

23. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn HLA 基因与自身免疫病相关性举例 自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男 / 女比例 强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病 DR5 3 1

24. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 自身免疫性疾病免疫损伤机制 （一）由 II 型超敏反应引起的自身免疫性疾病 抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病

25. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病

26. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn

27. 重症肌无力

28. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病 细胞外抗原的自身抗体也可 引起自身免疫性疾病。 IV 型 胶原广泛地分布在身体各处的基底膜。抗基底膜 IV 型胶原 抗体可引起肺出血肾炎综合征 (Goodpasture's syndrome), 患者因肾小球基底膜受损而发生肾炎, 约 40% 的肺出血肾 炎综合征的患者发生肺出血, 而发生肺出血的患者几乎都 是吸烟者。

29. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn （二）自身抗体 - 免疫复合物引起的 自身免疫性疾病

30. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn （三） T 细胞对自身抗原应答引起的 炎症性伤害 CD8+CTL 和 Th1 细胞都可对自身细胞进 行攻击，引起自身免疫病 胰岛素依赖性糖尿病（ IDDM ）， 髓鞘碱性蛋白（ MBP ）特异性 TH1 细胞可引起 小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（ EAE ）

31. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 年轻 雄激素 无易感基因 避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 化学污染等） 不良饮食习惯 组织损伤 运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素

32. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 自 身 免 疫 病 举 例

33. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤

34. I- 型糖尿病患者血清中的自身抗体

35. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn SLE 患者血清中的抗中心粒抗体

36. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积

37. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn SLE 患 者 脸 部 的 蝴 蝶 斑

38. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 类 风 湿 性 关 节 损 伤 关节软骨 滑液与 滑膜腔 滑膜 滑膜增厚 骨质损伤 炎性滑液 关节软骨 受损变薄 (a) 健康关节 (b) 类风湿性关节炎

39. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn RA 患 者 膝 关 节 滑 膜 皱 折

40. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn RA 患者手指关节实质性损伤

41. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn MS 患者中枢神经系统的实质性损伤

42. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn MS 中枢神经系统的组织损伤病灶

43. ©2004 免疫学信息网 http://immuneweb.xxmc.edu.cn 晚期强直性脊椎炎患者晚期强直性脊椎炎患者

44. 谢谢！