1. Pilnutinė RAAS blokada, gydant širdies nepakankamumą
Dr. E.Ereminienė
KMUK Kardiologijos klinika
2008

2. Širdies nepakankamumas – “klinikinis sindromas, išsivystęs dėl struktūrinio ar funkcinio širdies pažeidimo, sutrikus skilvelio prisipildymui ar kraujo išstūmimui”
TAI SVARBU !
Europos populiacijoje simptominio ŠN paplitimas svyruoja nuo 0,4 iki 2 proc.;
Vidutinis ŠN sergančiųjų ligonių amžius – 74 metai; nuo amžiaus priklausomas mirštamumas nuo ŠN didėja;
ESC šalių populiacija viršija 900 mln – ŠN sergančiųjų galėtų būti apie 10 mln.;
50% ligonių, kuriems diagnozuotas ŠN, mirs per 4 m;
50% ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus ŠN mirs vienerių metų laikotarpiu.
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

3. Širdies nepakankamumo patogenezė
Po širdies pažeidimo isijungia eilė kompensatorinių mechanizmų, aktyvuojama SNS, RAAS, kuri laika kompensuojama funkcija Vandens ir Na sulaikymas palaiko prieskruvi, vazokonstrikcija palaiko AKS, SNS padidina SSD, IF, KS GDD didesnis palaiko didesni IT, vystosi kompensacine KSH. Veliau tai sukelia zalinga poveiki – pasireiskia simptominio SN faze.
Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;

4. RAAS ( Renino-angiotenzino-aldosterono sistema)
Angiotenzinogenas
Reninas
Angiotenzinas I
Bradikininas
AKF 80%
Chimazės
Neaktyvūs peptidai
Angiotenzinas II
Angiotenzino II
receptoriai ( ATI ir ATII)
SNS aktyvacija
Aldosterono sekrecija
Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;

5. Angiotenzino II receptorių medijuotas biologinis atsakas
AT I receptorių poveikis
AT II receptorių poveikis
Vazokonstrikcija;
Miocitų augimas;
Miocitų apoptozė;
Na/H2O susilaikymas;
Simpatinė aktyvacija
Lygiųjų raumenų proliferacija;
Fibroblastų proliferacija
Vazodilatacija;
Antiproliferacinis poveikis
Bristow MR. Drugs in the treatment of Heart Failure. Heart Disease 2005;587

6. Cirkuliuojančios ir audinių RAAS aktyvumas progresuojant ŠN
Cirkuliuojanti RAAS
RAAS aktyvumas
Audiniu RAAS – 90 proc. Širdyje, krg, inkstuose. Ju aktyvumas dideja jau kompensatorineje SN fazeje. Būtent audinių RAAS turi papildomus kelius angiotenzino II gamybai. Nepriklausomai nuo AKF. Ir nepaisant gydymo AKFI kompensatorinio ŠN metu aktyvumas dideja, sukeldamas žalingus poveikius.
Audinių RAAS
Kompensacinė stadija
Simptominis ŠN
Ūmi fazė

7. Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos inhibitoriai
Angiotenzinogenas
Beta adreno-
blokatoriai
Renino inhibitoriai
Reninas
Angiotenzinas I
AKF
inhibitoriai
AKF
Chimazė
Angiotenzinas II
Angiotenzino
receptorių
blokatoriai
Angiotenzino II receptoriai
(AT I )
Aldosterono receptorių blokatoriai
Aldosteronas

8. AKF inhibitoriai

9. Audinių AKF inhibitorių veikimas

10. Kvinaprilio įtaka hemodinamikai, sergant ŠN BANAS studija
Dozė: 5-30 mg/d
Trukmė: 4 mėn 47 * 36 *
*P.05 vs. baseline. % -7
-10
-32 *
-34
Sistolinio tūrio indeksas
Minutinis tūris
-49 *
Sisteminis
krg rezistentiškumas
ŠSD
Vid AKS
DPR spaudimas
KPR spaudimas
To evaluate the long-term effects of quinapril hydrochloride on hemodynamics in CHF, 19 evaluable patients who had responded to acute therapy received an additional 16 weeks of quinapril hydrochloride maintenance therapy, with doses ranging from 5 to 30 mg/day. The beneficial hemodynamic effects observed with acute quinapril hydrochloride therapy were sustained during long-term therapy with quinapril hydrochloride. Favorable changes were observed in all hemodynamic variables except for mean arterial pressure and right atrial pressure. The most frequently prescribed maintenance doses were 10 to 15 mg/d in divided doses.
Banas JS Jr. Preliminary hemodynamic report of the efficacy and safety of quinapril in acute and chronic treatment of patients with congestive heart failure. Angiology. 1989;40(4, part 2):
Banas JS. Angiology. 1989;40(4, part 2):

11. AKFI įtaka KS remodeliavimuisi: Gaudron studija
Placebo
Quinapril HCl
Dozė: mg/d (mean: 34 mg)
Galinio diastolinio tūrio indekso kitimas
Galinio sistolinio tūrio indekso kitimas † * * *
mL/m2
mL/m2 ‡ ‡ ‡ 6 12 6 12
This randomized, placebo-controlled, double-blind study compared the effects of quinapril hydrochloride (up to 40 mg/d) versus placebo in 25 patients with asymptomatic progressive left ventricular dilation post-MI. After 1 year, end-diastolic and end-systolic volumes had increased in placebo patients, but remained unchanged in quinapril hydrochloride-treated patients. There were statistically significant differences in volumes between baseline and 1-year measurements in placebo patients (P<.05), and also between quinapril hydrochloride patients and placebo patients at 6 months and 1 year. The result of this study was that quinapril hydrochloride interrupted the process of progressive left ventricular dilation.
Gaudron P, Kugler I, Hu K, et al. Effect of quinapril initiated during progressive remodeling in asymptomatic patients with healed myocardial infarction. Am J Cardiol. 2000;86:
Mėnesiai
Mėnesiai
Gaudron P, et al. Am J Cardiol. 2000;86:
*P<.05 vs. month 0; †P<.05 vs. month 6; ‡P<.05 vs. placebo.

12. AKFI gerina fizinio krūvio toleranciją
P <.01
P <.05 †
Mean Change in Exercise Time (sec) at 3 Months *
Quinapril Hydrochloride Dose
Placebo (n=56)
5 mg bid (n=57)
10 mg bid (n=56)
20 mg bid (n=56)
A double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter study evaluated whether quinapril hydrochloride, added to maintenance therapy with digitalis and/or diuretics, would improve exercise tolerance and symptoms in patients with heart failure during a treatment period of 3 months. Patients (n=225) with mild-to-moderate heart failure (NYHA class II and III) were studied in 4 parallel groups receiving placebo or quinapril hydrochloride 10, 20, or 40 mg/d in divided dosages.
This slide shows the mean changes in exercise time from baseline to end of treatment. In the intent-to-treat analysis (ie, including all patients who were randomized to treatment at the beginning of the study, whether or not they completed the entire study), mean exercise time decreased in patients receiving placebo. In contrast, exercise time increased in patients receiving quinapril hydrochloride 10, 20, or 40 mg/d. Compared with placebo, the improvements with quinapril hydrochloride were statistically significant at a dosage of 10 mg bid (P<.05) and 20 mg bid (P<.01). Thus, the response to quinapril hydrochloride was greater as the dosage increased (significant dose-response effect).
Riegger GAJ. Effects of quinapril on exercise tolerance in patients with mild to moderate heart failure. Eur Heart J. 1991;12:
*P<.05; †P<.01 vs. placebo.
Riegger GAJ. Eur Heart J. 1991;12:

13. AKF inhibitorių įtaka mirtingumui, sergant ŠN
randomizuotos studijos, trukmė >1m;
AKFI vs placebo;
ligoniai
SAVE – kaptoprilis, AIRE – ramiprilis, TRACE – trandolaprilis – visos studijos po MI, sumažino mirtingumą 18 proc. lyg su placebo.
SOLVD-enalaprilis – proc
Flather et al., Lancet 2000

14. Indikacijos AKFI skyrimui, sergant ŠN
Pirmo pasirinkimo vaistas ligoniams, kurių KS sistolinė funkcija sumažėjusi (IF<45%), nepriklausomai, ar yra simptomai, ar ne (IA).
Jei nėra skysčių susilaikymo požymių, gydymą pradėti nuo AKFI, jei yra – skirti AKFI kartu su diuretikais (IB);
AKFI dozė turi būti titruojama iki veiksmingos tikslinės dozės, o ne vien pagal klinikinės būklės pagerėjimą;
Skirti AKFI po ūmaus MI, net jei ŠN požymiai buvo praeinantys.
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

15. Dažniausiai ŠN gydymui vartojami AKFI
Vaistas
Tikslinė dozė (mg)
Max paros dozė
Kaptoprilis
6,25 x 3
50 x 3
Enalaprilis
2,5 x 1
10 x 2
Lizinoprilis
20 x 1
Ramiprilis
5 x 2
Kvinaprilis
5 x 1
20 x 2
Trandaloprilis
1x 1
4 x 1
Fosinoprilis
5-10 x 1
40 x 1
Perindoprilis
10 x 1

16. AKFI pašalinis poveikis
Sausas kosulys ( iki 5%);
Hipotenzija;
IFN;
Hiperkalemija;
Angioedema;
Sinkopė
Kontraindikacijos AKFI skyrimui
Abipusė inkstų arterijų stenozė;
Angioedema anamnezėj.
P.S. Jei kreatininas ≤250 mikromol/l, sist AKS ≥ 90mmHgst, AKFI skirti galima;
Jei K >5,5 mmol/l, AKFI neskirtini

17. IF monitoravimas, skiriant AKFI
1) Prieš pradedant gydymą, 1-2 sav po dozės padidinimo, kas 3-6 mėn;
2)Paskyrus kitus, IF veikiančius medikamentus ( ARB, aldosterono inhibitorius);
3) ligoniams, kuriems anamnezėj buvęs IFN, elektrolitų pokyčiai, būtinas dažnesnis sekimas.
Gydant AKFI, kreatininas gali padidėti 10-15% nuo pradinių dydžių.
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

18. Ligonių, sergančių ŠN, gydomų AKFI, 2 metų mirtingumas
Murphy JG, Mayo Clinical Cardiology; 2007

19. Angiotenzino receptorių blokatoriai

20. ARB veikimo mechanizmas
Angiotenzinas I
Angiotenzinas II
AT 1
AT 2
Angiotenzino receptorių blokatoriai

21. Ar ARB yra efektyvesni už placebo?
Ar ARB yra efektyvesni už AKFI?
Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

22. Ar ARB yra efektyvesni už placebo
Ar ARB yra efektyvesni už placebo? Valsartano poveikis, sergantiems ŠN – VAL HeFT sudija)
Maggioni et al. JACC 2002

23. Hemodinamikos rodiklių kitimas, gydant ARB
KS IF kitimas
KS GDD kitimas
Maggioni et al. JACC 2002

24. ARB pašalinis poveikis
Maggioni et al. JACC 2002

25. Kandesartano įtaka mirštamumui, esant blogai KS IF
Young et al Circ 2004

26. Ar ARB yra efektyvesni už placebo?
Ar ARB yra efektyvesni už AKFI?
Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

27. Valsartano, kaptoprilio ir jų derinio poveikis mirštamumui ir galutiniams įvykiams po MI
Mirštamumas
Galutiniai įvykiai
VALIANT studija, Pfeffer et al. N Engl J Med; 2003

28. RAAS sistemos aktyvacija, ligai progresuojant
Laikas ( metai)
Ruud MA van de Wal; Dirk J. Eur Heart J 2005,26:

29. Dvigubos RAAS blokados poveikis mirštamumui, hospitalizacijų skaičiui – CHARM added studija
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

30. Valsartanas sumažina PV išsivystymo riziką ligoniams, sergantiems ŠN (Val HeFT studija)
93 proc vartojo AKFI, 32 proc. - BAB
Maggioni AP. Et al. Am Heart J; 2005

31. ARB skyrimo rekomendacijos ( 2005 Europos ŠN gairės)
ARB yra alternatyva simptominiams ligoniams, kurie netoleruoja AKFI, nes sumažina mirštamumą ir mirtingumą (I B);
ARB ir AKFI turi panašų poveikį, sergant ŠN (I B);
Po ūminio MI, komplikuoto KS disfunkcija, ARB turi panašų poveikį kaip ir AKFI ( I B);
ARB gali būti skiriami ligoniams kartu su AKFI, išliekant simptomams, kad sumažinti mirštamumą ( II B) ir hospitalizacijų dėl ŠN skaičių (I A)
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

32. CHARM-PRESERVED studija ( IF>40 proc) ARB poveikis hospitalizacijų skaičiui
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

33. Dažniausiai ŠN gydymui vartojami ARB
Vaistas
Pradinė dozė (mg)
Max paros dozė
Valsartanas 40
x 2
Kandesartanas 4
16-32
Losartanas 25
50-100
Telmisartanas 20 80
Irbesartanas 75
150
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

34. Aldosterono antagonistai

35. Aldosterono antagonistų vieta, blokuojant RAAS, sergant ŠN
                                                                                                            <>
Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB, esant III-IV NYHA funkcinei klasei, kad sumažinti mirštamumą ir pagerinti išgyvenamumą ( I B)
Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB po MI su KS disfunkcijos požymiais ar CD, kad sumažinti mirtingumą ( I B)
Aldosterono poveikis VA remodeliacijai, fibrozės vystymuisi
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

36. RALES studijos duomenys – spironolaktono poveikis, sergant ŠN

37. EPHESUS: bendras mirštamumas, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN
6600 lig, serg ŠN po umaus MI, IF<40 proc.
Pitt et al NEJM 2003

38. EPHESUS:staigi mirtis, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN
Pitt et al NEJM 2003

39. Aldosterono antagonistų skyrimo rekomendacijos, sergant ŠN
Pradėti gydymą 12,5-25 mg spironolaktono, 25 mg eplerenono;
Po 4-6 d. Tikrinti kalio, kreatinino kiekį,
jei K kiekis 5-5,5 mmol/l, sumažinti dozę 50%;
jei >5,5 mmol/l, vaisto skyrimą nutraukti;
Jei po 1 mėn išlieka simptomai ir yra normokalemija, vaisto dozę didinti iki 50 mg/d
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

40. RAAS blokada, sergant ŠN Medikamentinio gydymo schema
Sistolinis ŠN
Ir/ar KS disfunkcija
BAB ir AKFI
Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė)
AKFI intolerancija
Po-MI
ir ŠN
Po-MI ir ŠN
+AKFI intolerancija
AKFI keitimas į
ARB
Pridėti eplerenoną
ARB ir
pridėti
eplerenoną
Pridėti Spironolaktoną
ar ARB
Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė) –
pridėti Spironolaktoną
RAAS blokada, sergant ŠN Medikamentinio gydymo schema

41. Naujovės – renino inhibitoriai RAAS blokadoje
ALISKIREN – peroralinis tiesioginis renino inhibitorius
ALOFT studija –
302 ligoniai, NYHA II-IV, trukmė 3 mėn;
išvados – sumažėjo plazmos BNP kiekis, aldosterono kiekis, echoKG tyrimo metu nustatyta sumažėję KS prisipildymo spaudimai.
Stebėtas teigiamas neurohumoralinis veikimas, hemodinaminis efektas
McMurray ESC Congress 2007