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第 7 章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药. 抗 ChE 药作用原理: ChE 为 Ach 水解必需的酶 抗 ChE 药与它结合并使之失活 导致 Ach 在突触间隙大量蓄积 产生拟胆碱作用.

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1 第 7 章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药

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4 抗 ChE 药作用原理: ChE 为 Ach 水解必需的酶 抗 ChE 药与它结合并使之失活 导致 Ach 在突触间隙大量蓄积 产生拟胆碱作用

5 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药: 易逆性抗胆碱酯酶药: 新斯的明等 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药: 难逆性抗胆碱酯酶药: 有机磷酸酯类药 有机磷酸酯类药

6 常用易逆性抗胆碱酯酶药 1. 以新斯的明为代表, 无中枢 作用, 用于重症肌无力等 2. 以毒扁豆碱为代表, 有中枢 作用, 滴眼治疗青光眼

7 新斯的明 (neostigmine) 为人工合成品 为人工合成品 可抑制 AChE 活性而 发挥完全拟胆碱作用. 可抑制 AChE 活性而 发挥完全拟胆碱作用.

8 1. 本品不通过血脑屏障,无中 枢作用;不透过角膜,对眼睛 无明显作用。1. 本品不通过血脑屏障,无中 枢作用;不透过角膜,对眼睛 无明显作用。 2. 口服吸收差,临床可采用皮 下或肌肉注射,静脉注射有一 定危险性。2. 口服吸收差,临床可采用皮 下或肌肉注射,静脉注射有一 定危险性。 [ 体内过程 ] [ 体内过程 ]

9 作用特点 1. 对骨骼肌作用最强 2. 对胃肠、膀胱作用次之 3. 对心血管、腺体、眼睛及支 气管平滑肌的作用较弱。

10 对骨骼肌的作用最强 使 Ach 增加,产生 M 和 N 样 作用。 1. 抑制 AchE 使 Ach 增加,产生 M 和 N 样 作用。 2. 直接激动骨骼肌运动终板上的 N 2 受 体 3. 促进运动神经末梢释放 Ach

11 临床应用 1. 重症肌无力 2. 术后肠胀气, 尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 竞争性神经肌肉阻滞药过量时 的解毒

12 不良反应 过量可产生 M 及 N 样作用 禁忌症 机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 支 气管哮喘

13 吡斯的明 吡斯的明 主要用于重症肌无力,也用于 术后腹胀和尿潴留。 特点: 特点: 作用弱、起效慢、维持久 (6~8h)

14 (依色林) (依色林) 本品从非洲毒 扁豆种子中提 出的生物碱, 现已人工合成 毒扁豆碱

15 作用特点 1. 脂溶性高, 口服易吸收, 易透 过血脑屏障及角膜 2. 对眼部作用比匹鲁卡品强

16 作用机制 抑制 AchE ,使 Ach 增加, 通过 Ach 兴奋虹膜括约肌上 的 M 受体,使瞳孔缩小,前 房角间隙变宽,房水易于回 流而降低眼内压。 抑制 AchE ,使 Ach 增加, 通过 Ach 兴奋虹膜括约肌上 的 M 受体,使瞳孔缩小,前 房角间隙变宽,房水易于回 流而降低眼内压。

17 临床应用 各种青光眼

18 1. 抗 AchE 作用较弱,但对骨骼肌 的兴奋作用快、强、短。 5~15min 后作用消失,故不作为 治疗用药。 2. 主要用于诊断重症肌无力。 依酚氯胺 (edrophonium choride)

19 方法 :快速静脉注射依酚氯胺 2mg , 30~45 秒后未见药效 → 再静脉注射 8mg → 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌 纤维收缩,提示为诊断阳性 ( 重症肌无 力 ) ,而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌 无力。准备阿托品以防毒性反应。

20 安贝氯铵 ( 酶抑宁 ) 安贝氯铵 ( 酶抑宁 ) ambenonium chloride ambenonium chloride 抗 AchE 作用持久,主要用于 重症肌无力的治疗,特别是 不能耐受新斯的明或吡斯的 明的患者。 抗 AchE 作用持久,主要用于 重症肌无力的治疗,特别是 不能耐受新斯的明或吡斯的 明的患者。

21 加兰他敏 (galanthamine) 加兰他敏 (galanthamine) 主要用于重症肌无力和脊 髓灰质炎 ( 小儿麻痹症 ) 后遗症 的治疗,以改善肌无力症状。 也用于非去极化肌松药中毒 的解救 主要用于重症肌无力和脊 髓灰质炎 ( 小儿麻痹症 ) 后遗症 的治疗,以改善肌无力症状。 也用于非去极化肌松药中毒 的解救

22 地美溴铵 地美溴铵 (demecarium bromide) (demecarium bromide) 抗 AchE 作用快、持久,滴眼 后 15~60min 使瞳孔缩小, 24h 眼 内压降低达高峰,可持续 1 周或 9 天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它 药治疗无效者。 抗 AchE 作用快、持久,滴眼 后 15~60min 使瞳孔缩小, 24h 眼 内压降低达高峰,可持续 1 周或 9 天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它 药治疗无效者。

23 有机磷酸酯类 DDVP (敌敌畏)、 乐果、敌百虫等 战争毒气: Sarin, Tabun 等 有机磷酸酯类中毒及 胆碱酯酶复活药

24 有机磷酸酯类的毒理 有机磷酸酯类为 “ 不可逆性 ” ChE 抑制剂 与 ChE 牢固结合并使之失活 导致 Ach 在突触间隙大量蓄积, 产生拟胆碱作用 如不及时抢救, 酶发生 “ 老化 ”.

25 磷酰化胆碱酯酶  胆碱酯酶老化( aging ) : 必须等待新生胆碱酯酶 解救原则: 一旦中毒,尽快!持续抢救!

26 “ 老化 ” 是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团 上的一个烷氧基断裂,生成更稳定 的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时 即使用 AchE 复活药, 也不能恢复酶 的活性, 必须等待新生的 AchE 出现, 才可水解 Ach, 此过程可能需要几周 的时间.

27 急性中毒表现 轻 ─M 样症状 中 ─N 样症状 重 ─N 样 + 中枢症状

28 M 样症状 瞳孔缩小, 视物模糊 流涎, 大汗, 呼吸困难 恶心, 呕吐, 腹痛, 大小便失禁 心率减慢及血压下降 。

29 N 样症状 上述症状多数加重 但心率加快, 血压升高 并有肌束颤动, 无力, 甚至呼吸肌麻痹

30 中枢症状 先兴奋、不安,惊厥 后抑制,意识模糊, 反射消失,昏迷 可因呼吸麻痹死亡

31 慢性中毒 多发生于长期接触农药的人 员 血中 AChE 活性持续明显下降 临床表现:神经衰弱、腹胀、 多汗;偶见肌束颤动及瞳孔 缩小

32 中毒的预防 严格执行农药生产、 管理制度,加强劳动 防护及安全知识教育 等.

33 有机磷中毒救治 一般处理 : 清除毒物 + 支持疗法 特效治疗 : 阿托品, 解磷定

34 一般处理注意 1. 清洗皮肤忌用热水 2. 洗胃灌肠宜用 NS 或 2% NaHCO 3 3. 敌百虫中毒忌用碱性液

35 特效治疗 1. 轻症单用阿托品, 反复, 阿 托品化 2. 中度以上及早加用解磷定, 反复用药 3. 根据病情调整剂量

36 胆碱酯酶复活药 ( cholinesterase reactivators ) 作用:使受抑的胆碱酯酶恢复活性 应用:解救有机磷酸酯类中毒 代表药物:碘解磷定(派姆, PAM ) 氯磷定( PAM-Cl )

37 碘解磷定(派姆, PAM ) 解毒机制 含肟基 (Oxime), 对磷原子等有极 强的亲和力, 可 : 使未老化的磷酰化 ChE 复活 PAM 还可与游离的有机磷酸酯类 直接结合成无毒复合物

38 但是:过量可与 ChE 结合, 使之失活

39 解毒疗效 N 样症状 > 中枢症状 >>>M 样症状 剧毒农药 > 敌敌畏, 敌百虫 >>> 乐果

40 不良反应 1. 晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速 2. 过量引起有机磷中毒症状 加重

41 解毒原则 阿托品 对症治疗:主要对抗 M 样症状 解磷定 对因治疗:主要对抗 N 样症状及 中枢症状.

42 阿托品 + 解磷定: 对症治疗 + 对因治疗 可使疗效提高几十倍甚至数 百倍. 是临床最常用的解救方法.

43 常用药物比较 1. 碘解磷定水溶性差, 溶液不 稳定, 需新鲜配制 2. 氯解磷定无此缺点, 作用较 强, 可 im

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