1. הנחיות מקצועיות 2012 בחילות והקאות
מיכל גולפור אחות אחראית מחלקה אונקולוגית
תל השומר

2. עקרונות בטיפול בבחילה והקאה
ביצוע אומדן לפני התחלת טיפול לצורך הערכת גורמי סיכון לפיתוח הסימפטום וקביעת תכנית מניעה.
זיהוי הרמה האמטוגנית של הטיפול
במשלב תרופות הרמה האמטית תקבע על פי התרופה בעלת הרמה הגבוהה ביותר
מתן טיפול על פי הנחיות מקצועיות
הדרכה לחולה ובני משפחה אודות הטיפול, ת"ל

3. הערכת גורמי סיכון גורמי סיכון הקשורים למטופל סיבות נוספות
מין נשים צעירות בתקופת הפוריות
גיל – חולים מתחת גיל 50
ניסיון קודם בטיפול כימי
חולים הסובלים מחרדה או תחושת דחק
חולים שמצבם הכללי ירוד/ מחלה מתקדמת
חולות עם היסטוריה של הקאות קשות בהריון
מחלת הנסיעה
סיבות נוספות
חסימת מעיים שלמה או חלקית
חוסר תפקוד האוזן הפנימית
גרורות מוחיות
הפרה באיזון אלקטרוליטים: היפרקלצמיה, היפרגליקמיה, היפונתרמיה ,אורמיה.
טיפול תרופתי
סיבות פסיכו-סוציאליות-חרדה, מותנות.
גורמי סיכון של הטיפול – רמה אמטוגנית של טיפול

4. "אנשים אחרים אינם רק אחרים אלא גם שונים, ותמיד לומדים זאת במחיר חוויה מכאיבה" פרנץ מולנר מתוך הספר "הנערים מרחוב פאל"
כל אחד מהמטופלים יכול לחוות אחרת את הטיפול ותופעות הלוואי ולכן באומדן הפוטנציאל בטיפול למניעת בחילות והקאות כדאי לשקול גם את מאפייני המטופל ולא רק רמת האמטוגניות של הכימותרפיה

5. אומדן בחילה והקאות 1 2 3 4-5 בחילה אין יכולת הזנה מספקת1 2 3
4-5
בחילה
אין
יכולת הזנה מספקת
ירידה משמעותית ב יכולת הזנה
ללא יכולת הזנה
ללא יכולת הזנה ושתייה
הקאה
1 אפיזודה 24 שעות
2-5 אפיזודות ב 24 שעות
6-10 אפיזודות ב 24 שעות, נזקק לנוזלים
יותר מ 10 אפיזודות ב 24 שעות, דרושה הזנה פרהאנטרלית

6. The Four Emetic Risk Groups
HIGH
Risk in nearly all patients (> 90%)
MODERATE
Risk in 30% to 90% of patients
LOW
Risk in 10% to 30% of patients
MINIMAL
Fewer than 10% at risk
MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011

7. The Four Emetic Risk Groups
HIGH
*Cisplatin
Mechlorethamine
Streptozocin
Cyclophosphamide > 1500 mg/m2
Carmustine
Dacarbazine
MODERATE
Oxaliplatin
Cytarabine > 1000 mg/m2
Carboplatin
Ifosfamide
Cyclophosphamide < 1500 mg/m2
Azacitidine
Alemtuzumab
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Bendamustine
Clofarabine
*Cisplatin- רמה גבוהה ללא תלות במינון
MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011

8. Emetic Risk Groups – Single IV Agent
LOW
Paclitaxel
Docetaxel
Mitoxantrone
Topotecan
Etoposide
Pemetrexed
Methotrexate
Doxorubicin HCL liposome injection
Temsirolimus
Ixabepilone
Mitomycin
Gemcitabine
Cytarabine < 1000 mg/m2
5-Fluorouracil
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Catumaxomab
Panitumumab
MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011

9. Emetic Risk Groups – Single IV Agents
MINIMAL
Bleomycin
Busulfan
Cladribine
Fludarabine
Vinblastine
Vincristine
Vinorelbine
Bevacizumab
MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011

10. Emetic Risk Groups – Single Oral Agents
HIGH
Hexamethylmelamine
Procarbazine
MODERATE
Cyclophosphamide
Temozolomide
Vinorelbine
Imatinib
LOW
Capecitabine
Tegafur Uracil
Etoposide
Sunitinib
Fludarabine
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomide
Thalidomide
MINIMAL
Chlorambucil
Hydroxyurea
Melphalan
Methotrexate
6-Thioguanine
Gefitinib
Sorafenib
Erlotinib
MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2011

11. Key Milestones in Antiemetic Treatment
1960
1970
1980
1990
2000
2002
2004
Phenothiazines: first agents to demonstrate antiemetic effect
High-dose metoclopramide shown to enhance antiemetic effect
Combination therapy: addition of a corticosteroid shown to improve antiemetic response
First clinical studies of 5-HT3 antagonists
Introduction of 5-HT3 antagonists into clinical practice for CINV
New class of drug: NK-1 antagonists in clinical development for CINV
Aprepitant: March 2003
Palonosetron: July 2003    
There was a clear need to develop therapy to reduce chemotherapy induced nausea and vomiting
In the 1960s, phenothiazines were reported to demonstrate antiemetic activity in patients receiving fluorouracil. For almost 30 years they have been used as antiemetic drugs and are effective in patients treated with chemotherapeutic drugs that are minimally to moderately emetogenic.3
In the 1980s, the dopamine antagonist metoclopramide was shown to have antiemetic activity in high doses of 2 mg/kg IV every 2 hours, whereas standard doses were found to be ineffective. Antidopaminergic side effects, including extrapyramidal reactions, anxiety and depression, limit the use of metoclopramide. 3
In the 1980s, the addition of corticosteroids such as dexamethasone was found to be helpful in antiemesis.1,3
In the 1980’s clinical research started on first generation 5-HT3 antagonists and they were introduced into clinical practice in the 1990s.4 These first generation 5-HT3 receptor antagonists demonstrated comparable efficacy in controlling emesis with reduced side-effects compared to high-dose metoclopramide. 3
Recently, clinical research began on another new class of antiemetic agents, the NK-1 receptor antagonists.2
The NK-1 receptor antagonist aprepitant, in combination with other antiemetic agents, received an indication in March 2003 for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of highly emetogenic cancer chemotherapy, including high-dose cisplatin. 1,4
Palonosetron, which received FDA approval on July 25, 2003, represents the most recent treatment milestone for chemotherapy-induced emesis. As will be discussed in more detail later in the slide set, palonosetron is a second generation 5-HT3 receptor antagonist with an extended half-life and a single, fixed IV dose.1,4
Viale PH. Integrating Aprepitant and Palonosetron Into Clinical Practice: A Role for the New Antiemetics. Clin J Onc Nurs. 2005;9(1):77-84.
Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2001;9:350-4.
Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of Chemotherapy-Induced Emesis. New Engl J Med. 1993;329(24):
Hesketh PJ. New Treatment Options for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Support Care Cancer. 2004;12:550-4.    

12. SUMMARY ACUTE NAUSEA AND VOMITING
EMETIC RISK GROUP
ANTIEMETICS
High
Anthracycline + Cyclophosphamide (AC)
Moderate (other than AC) +
Low
or or
Minimal
No routine prophylaxis
5HT3
DEX
APR
5HT3 +
DEX +
APR
5HT3
DEX
APR
5HT3 +
DEX +
APR
PALO
DEX
PALO +
DEX
DEX
5HT3
DRA
DEX
1.למניעה של ב+ה חריפות ברמה גבוהה הטיפול המומלץ הינו שלוב של 5-HT3 receptor antagonist dexamethasone, and או ofosaprepitant aprepitant . לפני מתן הטיפול.
2.על פי הasco פרוטוקול AC עודכן לרמה גבוהה.
3.ברמה בינונית המלצה לתת פאלו היום 1 בלבד במקום קיטריל או זופרן כשלא נותנים אמנד.
4.על פי הנחיות משרד הבריאות בכשלון רמה 3 ניתן לתת אמנד וכן יש הוכחות מוגבלות שאמנד כן עוזר ברמה בינונית. במתן אמנד אין צורך בפאלו וניתן לתת קיטריל או זופרן.
5. למניעה של בחילות והקאות ברמה נמוכה מומלץ לתת תרופה אנטיאמטית בודדת כמו
dexamethasone, a 5-HT3 receptor antagonist or a dopamine
receptor antagonist, such as metoclopramide,
5HT3 =
serotonin receptor
antagonist
DEX =
DEXAMETHASONE
APR =
APREPITANT
PALO =
PALONOSETRON
DRA =
dopamine receptor
antagonist
* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the preferred 5-HT3 receptor antagonist. The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - Ann Oncol 2010;

13. SUMMARY DELAYED NAUSEA AND VOMITING
EMETIC RISK GROUP
ANTIEMETICS
High +
Anthracycline + Cyclophosphamide (AC)
Moderate (other than AC)
Low
No routine prophylaxis
Minimal
DEX
APR
5HT3 +
DEX +
APR
APR
5HT3 +
DEX +
APR
DEX
PALO +
DEX
DEX
בחולים המקבלים ציספלאטין המטופלים בשילוב של aprepitant (or fosaprepitant), a 5-HT3 receptor antagonist and
dexamethasone למניעת ב+ה חריפות השילוב של סטרואידים ואמנד מומלץ למניעת הקאות מאוחרות יותר מרק סטרואדים.
DEX = DEXAMETHASONE
APR= APREPITANT
The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010;

14. Recommended Doses of Serotonin Receptor (5-HT3) Antagonists for Acute Emesis
AGENT
ROUTE
ANTIEMETICS
Ondansetron IV
8 mg or 0.15 mg/Kg
Oral
16 mg*
Granisetron
1 mg or 0.01 mg/Kg
2 mg (or 1 mg**)
Dolasetron
100 mg***
Tropisetron
5 mg
Palonosetron
0.25 mg
0.5 mg
5HT3 +
DEX +
APR
5HT3 +
DEX +
APR
PALO +
DEX
DEX
* Randomized studies have tested the 8 mg twice daily schedule
** The 1 mg dose preferred by some panelists
*** Oral dosing recommended rather than IV due to potential QT interval prolongation

15. Recommended Corticosteroid* (dexamethasone) Dosing
Dose and Schedule
High Risk
- Acute Emesis
20 mg once
(12 mg when used with aprepitant or fosaprepitant)**
- Delayed Emesis
8 mg bid for days
(8 mg once daily when used with aprepitant or fosaprepitant)
Moderate Risk
8 mg once
8 mg daily for days
(many panelists give the dose as 4 mg bid)
Low Risk
4 - 8 mg once
בחולים המקבלים טיפול כימי בעל פוטנציאל אמטוגני ברמה בינונית שבו נתן פאלו טיפול בסטרואידים ליומיים שלושה הוא המומלץ למניעת ב+ה מאוחרות.
* While corticosteroids other than dexamethasone are effective antiemetics, the dose and schedule of dexamethasone coupled with its wide availability in various dose forms established it as the guideline agent of choice
** The 12 mg dose of dexamethasone is the only one tested with aprepitant in large randomized trials

16. Recommended NK1 Receptor Antagonist Dosing*
APREPITANT and FOSAPREPITANT**
Dose and Schedule
- Acute Emesis
Aprepitant: 125 mg orally, once on the day of chemotherapy
- or -
Fosaprepitant: 115 mg IV, once on the day of chemotherapy
- Delayed Emesis
Aprepitant 80 mg orally, once daily for the 2 days after chemotherapy
לטיפול בבחילות והקאות מאוחרות בasco - המלצה ל Fosaprepitan במתן יחיד ללא תוספת אמנד בימים 2,3. לעומת mascc שההמלצה לתת כן אמנד
*לטיפול בבחילות והקאות מאוחרות בasco - המלצה ל Fosaprepitant במתן יחיד במינון 150 מ"ג ללא תוספת אמנד בימים 2,3. לעומת mascc שההמלצה לתת כן אמנד
* As of this update, Aprepitant and Fosaprepitant are the only approved antiemetic NK1 antagonists.
** Fosaprepitant is an intravenously administered pro-drug of aprepitant. In the countries in which
fosaprepitant is available, it is indicated to replace the first day of oral aprepitant (125 mg) only. If
either aprepitant or fosaprepitant is used on the day of chemotherapy, it should be followed on
each of the next two days by oral aprepitant 80 mg daily.
Fosaprepitant was approved on its similar pharmacokinetic profile (Lasseter et al. J Clin Pharm. 47,
; 2007) when tested against aprepitant, not by comparative antiemetic clinical trials.

17. מהו שיעור המטופלים שיסבלו מבחילות והקאות כתוצאה מכימוטרפיה בעלת פוטנציאל אמטוגני בינוני (MEC), למרות הטיפול האנטיאמטי הסטנדרטי שקיבלו?

18. 58% מהחולים עם MEC חוו בחילות והקאות למרות הטיפול הסטנדרטי 1
Ref 1: Warr MEC p.2827, A (100-42=58%)
Antiemetic regimen
Day 1: ondansetron (8 mg P.O. bid) and dexamethasone (20 mg P.O.)
Days 2 & 3: ondansetron (8 mg P.O. bid)
Days 1–5
Ref 2: Hesketh HEC
p.1,C (100-52=48)
58% מהחולים שקיבלו טיפול הנחשב בעל פוטנציאל בינוני ל- CINV וטיפול סטנדרטי למניעת בחילות והקאות, עדיין חוו בחילות והקאות.
הטיפול סטנדרטי כלל: שילוב של סטרואידים ((dexamethasone 20 mg P.O ו- ondansetron ) 5HT3 – זופרן, 8 mg P.O. bid) ביום הראשון וזופרן 8 מ"ג גם ביום 2 ו 3.
הנתונים לקוחים מתוך מחקר שהשתתפו בו 866 מטופלות עם סרט שד, שקיבלו כמותרפיה שכללה cyclophosphamide ו- doxorubicin/epirubicin.
מידע זה מראה את הצורך להערכת סיכונים וטיפול טוב יותר נגד בחילות והקאות עם כמותרפיות שנחשבות לבעלות סיכון גבוה או בינוני לבחילות ו/או הקאות.
Ref 1: Warr MEC p.2822, A
Multicenter, randomized, double-blind, parallel-group clinical trial involving breast cancer patients (N=866)
Patients received cyclophosphamide and doxorubicin/epirubicin regimen
The primary end point was complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy)
Ref 1: Warr MEC p.2827, A (100-42=58%)
Ref 2: Hesketh HEC
p.1,C (100-52=48)
P.O.=orally; bid=twice daily; I.V.=intravenously.
*Defined as complete response (no vomiting and no use of rescue therapy).
1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830. 18
1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830.
2. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21:4112–4119.

19. סקר אחיות אונקולוגיות בישראל 2011
מטרת הסקר:
לקבל משוב לגבי הרגלי הרישום לאמנד
שיטה:
21 אחיות נתבקשו למלא יומן טיפול במשך 5 ימים לחולים אונקולוגים שהגיעו לקבלת הטיפול בסייקל הראשון, השני או השלישי.
בסה"כ מולאו פרטיהם של 81 מטופלים (6 LEC, 61 MEC ו- 14 HEC).
האחיות נתבקשו למלא עבור כל חולה: מהי המחלה, סוג ומינון הכימותרפיה, רמת האמטוגניות, כמה סייקלים לטיפול ביום הרישום ביומן והאם נרשם אמנד לחולה או הומלץ בטיפול .
סקר שנערך בקרב אחיות אונקולוגיות בטיפול יום/ אשפוז יום שמילאו יומני מטופלים במשך 5 ימים.
הסקר כלל רק מטופלים מהסייקל הראשון עד השלישי.
81 מטופלים שעבור כל אחד מהם התקבלו הנתונים לגבי: מחלה, פרוטוקול טיפולי, רמת האמטוגניות, מספר סייקלים והאם נרשם אמנד או הומלץ במידה והחולה התלונן.

20. תוצאות עיקריות של הסקר

21. לא היה הבדל בין שיעור המטופלים בMEC שקיבלו אימנד בסייקל הראשון ובסייקל ה 2-3
Cycle 1
Cycle 2+3 %
כמעט 80% מהחולים שקיבלו כמותרפיה בעלת פוטנציאל גבוה )HEC) קיבלו אמנד כבר מהסייקל הראשון. (בעקרו מצופה שיגיעו בקרוב ל- 100% )
24% מהחולים שקיבלו כמותרפיה בעלת פוטנציאל בינוני הגיעו כבר לטיפול הראשון עם אמנד
בסייקל השני והשלישי הגיעו רק 23% מהחולים עם אמנד לטיפול (כאן היה מצופה שמספר יעלה ) % %
Adapted from Israel Emend Panel, 2012

22. 33% מהמטופלים בMEC קיבלו EMEND מהסייקל השלישי
התפלגות החולים שקיבלו כמו' בעלת פוטנציאל בינוני: בסייקל הראשון 24% הגיעו לטיפול עם אמנד, בסייקל השני הגיעו רק 11% עם אמנד ובסייק השלישי הגיעו 33% עם אמנד לטיפול (היה מצופה שכבר בסייקל השני יגיעו יותר חולים עם אמנד, נתון זה מחזק את הזמן שעובר מהרגע שהחולה מתלונן/ מאובחן ועד שיקבל תוספת לטיפול % % %
Adapted from Israel Emend Panel, 2012

23. 25% מהמטופלים שקיבלו MEC במחזור 2 או 3, ולא קיבלו אימנד, התלוננו על בחילות והקאות לפני המחזור הנוכחי
25% מהחולים שקיבלו כמותרפיה בעלת פוטנציאל בינוני והגיעו לסייקל 2/3 , התלוננו לפני הטיפול על בחילות והקאות והגיעו לטיפול ללא אמנד. %
Adapted from Israel Emend Panel, 2012

24. סיכום הסקר ומסקנות טיפול באמנד והמלצות לטיפול הבא:
79% מהמטופלים שטופלו ב-HEC, 24% מהמטופלים שקיבלו MEC ו 0% מאילו שקיבלו LEC קיבלו אימנד במחזור הראשון. בקרב המטופלים שקיבלו MEC: אחוז המטופלים שקיבלו אימנד במחזור 2-3 היה דומה לאחוז המטופלים שקיבלו במחזור % מהמטופלים שקיבלו MEC במחזור 2 או 3, ולא קיבלו אימנד, התלוננו על בחילות והקאות לפני המחזור הנוכחי כל המטופלים שקיבלו אימנד במחזור הנוכחי, קיבלו המלצה להמשיך בטיפול.

25. לסיכום 58% מהחולים עם MEC חוו בחילות והקאות למרות הטיפול הסטנדרטי2
Cisplatin מוגדר כטיפול עם פוטנציאל אמטוגני גבוה, ללא תלות במינון שניתן1
58% מהחולים עם MEC חוו בחילות והקאות למרות הטיפול הסטנדרטי2
ישנם מספר מאפיינים אשר יכולים לסייע באיתור מטופלים המשתייכים לקבוצת סיכון לפתח בחילות והקאות עקב כימותרפיה3
E. Basch et al., Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update, J. Clin Oncol, 2011
Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830
Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89–103

26. קווים מנחים לטיפול בבחילות והקאות מותנות
הגישה הטובה ביותר לטפל בבחילות והקאות מותנות הוא מניעה של בחילות והקאות מאוחרות
שימוש בטיפול האנטיאמטי היעיל ביותר לטיפול הכימי הניתן , עם תחילת הטיפול, במקום הערכה מחדש של התגובה לטיפול עם טיפול יעיל פחות.
טיפול לא תרופתי: דמיון מודרך, היפנוזה, הרפית שרירים כללית
טיפול תרופתי – בנזודאזפינים (יעילות יורדת ככל שהטיפול הכימי נמשך)

27. קווים מנחים לטיפול
חולים העוברים השתלת מח עצם
5HT3 receptor antagonist+dexamethazone
Emend- יש לשקול מתן
טיפול כימי של מספר ימים
על פי רמה אמטוגנית של הטיפול באותו יום ויומיים מסיום הטיפול
במתן cisp ל5 ימים שילוב5HT3+DEXA+EMEND ׁ(ASCO)
Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 receptor antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting- mascc

28. קווים מנחים לטיפול בחילה או הקאה למרות מניעה אופטימאלית
הערכה חוזרת של הסיכון להקאה, מצב המחלה, מחלות נוספות טיפול תרופתי
וידוא התאמה בין האמדן לטיפול האנטיאמטי הנבחר
לשקול הוספת lorazepam/החלפה של מתן פראמין מתמשך במינון גבוה ב5HT3 receptor/DRA

29. The Four Emetic Risk Groups in Radiation
RISK LEVEL*
AREA OF TREATMENT
HIGH
TBI, Total nodal irradiation
MODERATE
Upper abdomen, UBI, HBI
LOW
Cranium, craniospinal,
H & N, lower thorax region, pelvis
MINIMAL
Extremities, breast
TBI: total body irradiation, HBI: half body irradiation, UBI: upper body irradiation
*in concomitant radiochemotherapy the antiemetic prophylaxis is according to the chemotherapy-related
antiemetic guidelines of the corresponding risk category, unless the risk of emesis is higher with radiotherapy than chemotherapy

30. קווים מנחים לטיפול בחולים המקבלים קרינה
קרינה ברמה גבוהה
5ht3 antagonist+ dexamethazone
קרינה ברמה בינונית
5ht3 antagonist-/+ dexamethazone
קרינה ברמה נמוכה
מניעה או הצלה עם 5ht3 antagonist
קרינה ברמה מינימאלית
הצלה עם DRA או 5ht3 antagonist
בטיפול כמוקרינתי הרמה האמטוגנית תקבע על ידי הטיפול הכימי, אלא אם הרמה האמטוגנית של הקרינה גבוהה יותר.
לפי asco ברמה גבוהה דקסמטסון ינתן בקורס של 5 ימים ויש להמשיך מתן 24 לפחות שעות אחרי סיום הקרינה ברמה בינונית לשקול דקס ל5 ימים. ברמה נמוכה ומינימאלית אם יש ב+ה יש להמשיך בטיפול מונע לאורך כל הקרינה.

31. תודה רבה על ההקשבה