2. 线粒体遗传病（ inherited mitochondrial disease ） 指遗传物质 DNA 异常所导致的线粒体病，包括 mtDNA 异常导致 的线粒体病、核 DNA 异常导致的线粒体病以及 mtDNA 异常和核 DNA 异常共同作用导致的线粒体病。 指遗传物质 DNA 异常所导致的线粒体病，包括 mtDNA 异常导致 的线粒体病、核 DNA 异常导致的线粒体病以及 mtDNA 异常和核 DNA 异常共同作用导致的线粒体病。 前 言 线粒体遗传病的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类 较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官， 最常受累的是需要 ATP 最多的器官和组织如脑、心脏和肌肉。

3. 第三节 mtDNA 突变引起的疾病 第三节 mtDNA 突变引起的疾病 第二节 线粒体疾病的分类 第二节 线粒体疾病的分类 第一节 疾病过程中的线粒体变化 第一节 疾病过程中的线粒体变化 第四节 nDNA 突变引起的线粒体病 第四节 nDNA 突变引起的线粒体病

4. 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状 态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病 理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生 的原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病 称为线粒体病。 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状 态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病 理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生 的原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病 称为线粒体病。 第一节 疾病过程中的线粒体变化

5. 中毒、感染 →→ 线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。 原发性肝癌细胞癌变 →→ 线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡 状线粒体； 缺血性损伤 →→ 线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等； 坏血病 →→ 组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒 体的现象，称为线粒体球； 氰化物、 CO 等 →→ 可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中 断、细胞死亡 。

6. 正常线粒体 线粒体肿胀、嵴减少 线粒体呈空泡状 第一节 疾病过程中的线粒体变化

7. （ 1 ）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（ CPT ）缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（ CPT ）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） （ 2 ）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（ PDHC ）缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（ PDHC ）缺陷 β- 氧化缺陷 β- 氧化缺陷 （ 3 ） Krebs 循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 α- 酮戊二酸脱氢酶缺陷 α- 酮戊二酸脱氢酶缺陷 第二节 线粒体疾病分类 （ 4 ）电子传导缺陷 复合体ⅠⅤ 复合体ⅠⅤ 复合体Ⅱ 复合体Ⅱ 复合体Ⅲ 复合体Ⅲ 复合体Ⅳ 复合体Ⅳ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷 （ 5 ）氧化磷酸化偶联缺陷 Luft’s 病 Luft’s 病 复合体Ⅴ缺陷 复合体Ⅴ缺陷 一、生化分类

8. 缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析 nDNA 缺陷 组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变 非组织特异基因 非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变 mtDNA 缺陷 点突变母性遗传多系统、异质性特异单酶病变广泛性酶病变 缺失 缺失散发 PEO ， KSS ， Pearson 广泛性酶病变 nDNA 和 mtDNA 联合缺陷 多发性 mtDNA 缺失 多发性 mtDNA 缺失AD/ARPEO广泛性酶病变 mtDNA 缺失 mtDNA 缺失AR肌病、肝病组织特异多酶病变 二、遗传分类 第二节 线粒体疾病分类

9. 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的 依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的 依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 mtDNA 突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。 mtDNA 突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。

10. mtDNA 点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型 nt-3243 tRNA Leu(UUR) MELAS nt-3243 tRNA Leu(UUR) MELAS PEO PEO NIDDM/ 耳聋 NIDDM/ 耳聋 nt-3256 tRNA Leu(UUR) PEO nt-3256 tRNA Leu(UUR) PEO nt-3271 tRNA Leu(UUR) MELAS nt-3271 tRNA Leu(UUR) MELAS nt-3303 tRNA Leu(UUR) 心肌病 nt-3303 tRNA Leu(UUR) 心肌病 nt-3260 tRNA Leu(UUR) 心肌病 / 肌病 nt-3260 tRNA Leu(UUR) 心肌病 / 肌病 nt-4269 tRNA Ile 心肌病 nt-4269 tRNA Ile 心肌病 nt-5730 tRNA Asn 肌病 (PEO) nt-5730 tRNA Asn 肌病 (PEO) nt-8344 tRNA Lys MERRF nt-8344 tRNA Lys MERRF nt-8356 tRNA Lys MERRF/MELAS nt-8356 tRNA Lys MERRF/MELAS nt-15990 tRNA Pro 肌病 nt-15990 tRNA Pro 肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON

11. 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

12. mtDNA 突变与疾病 一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病 甚至衰老过程本身都与 mtDNA 突变有关。 mtDNA 突变一般分为四类：错义突变（ Leber 遗传性视神经病和 神经疾病）、蛋白质生物合成基因突变（均为 tRNA 突变并与线粒 体肌病相关，如 MERRF 综合征、 MELAS 综合征、母系遗传的肌 病及心肌病）、插入缺失突变（绝大多数眼肌病）及拷贝数目突 变（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳 酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例） 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

13. Leber 遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy ， LHON ）于 1871 年由 Leber 医生首次报道。 Leber 遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy ， LHON ）于 1871 年由 Leber 医生首次报道。 临床表现 一种急性或亚急性发作的母系遗 传病。主要症状为视神经退行性变，故又称 Leber 视神经萎缩。双眼的中央视力迅速丧 失，但周围视力仍存在。此外，患者还可伴 有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头 痛、癫痫及心律失常等。 临床表现 一种急性或亚急性发作的母系遗 传病。主要症状为视神经退行性变，故又称 Leber 视神经萎缩。双眼的中央视力迅速丧 失，但周围视力仍存在。此外，患者还可伴 有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头 痛、癫痫及心律失常等。 一般成年期发病，平均年龄为 27 岁，但最早 可在 6 岁，最晚可在 60 岁发病。男女比例约 为 4:1 。个体细胞中突变 mtDNA 超过 96 ％时 发病，少于 80 ％时男性病人症状不明显。 一般成年期发病，平均年龄为 27 岁，但最早 可在 6 岁，最晚可在 60 岁发病。男女比例约 为 4:1 。个体细胞中突变 mtDNA 超过 96 ％时 发病，少于 80 ％时男性病人症状不明显。 Leber T 医生 一、 Leber 遗传性视神经病 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

17. 诱发 LHON 的 mtDNA 突变均为点突变 诱发 LHON 的 mtDNA 突变均为点突变 G11778A （ 1988 ， Wallace ， ND4 精 组 ) 、 G14459A （ ND6 ）、 G3460A （ ND1 ）、 T14484C （ ND6 ）、 G15257A （ cyto b ）等 5 个位 点对 LHON 也有重要作用。G11778A （ 1988 ， Wallace ， ND4 精 组 ) 、 G14459A （ ND6 ）、 G3460A （ ND1 ）、 T14484C （ ND6 ）、 G15257A （ cyto b ）等 5 个位 点对 LHON 也有重要作用。 它们都位于呼吸链酶复合物Ⅰ（ ND1,ND2,ND4 和 ND5 ）和呼吸链酶 复合物Ⅲ（ Cyt C ）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明 患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶 缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由 mtDNA 和核 DNA 共同编码 的，故核基因也可能增加 LHON 的表达。 它们都位于呼吸链酶复合物Ⅰ（ ND1,ND2,ND4 和 ND5 ）和呼吸链酶 复合物Ⅲ（ Cyt C ）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明 患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶 缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由 mtDNA 和核 DNA 共同编码 的，故核基因也可能增加 LHON 的表达。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

18. 一个 LHON 的典型系谱 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

19. mtDNA11778 位点 G→A 的突变 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

20. 二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系统病变为主，特征是 呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。 线粒体功能缺陷引起的以中枢神经和肌系统病变为主，特征是 呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

21. （一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF) 临床症状  具有破碎的肌红纤维（ RRF ，大量团块状的异常线粒体，可被 Gomori Trichrome 染色显示红色）  伴有失控的阵挛性癫痫 ( 周期性抽搐 ) 。  患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失， 痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

22. 破碎的肌红纤维 MERRF 患者

23. 遗传学  母系遗传性  80 ％～ 90%MERRF 患者 mtDNA 的 tRNA 基因的第 8344 位存在 A→G 突变，小部分患者在同一基因的 8356 位存在 T→C 突变。  主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，其亚单位多由 mtDNA 编 码，该突变使 tRNA Lys 的 TψC Loop 区发生改变，蛋白质合成受阻。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

24. 1 个 MERRF 家系 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

25. （二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 (MELAS) 临床症状 MELAS 的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒（ 异常的线粒体 不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液 中累积，导致血液 pH 值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中 毒）、肌肉组织病变、有碎红纤维（ ragged-red fiber ， RRF ）。 有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。 MELAS 的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒（ 异常的线粒体 不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液 中累积，导致血液 pH 值下降和缓冲能力降低，造成乳酸性酸中 毒）、肌肉组织病变、有碎红纤维（ ragged-red fiber ， RRF ）。 有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。 遗传学 约 80% 的患者 mtDNA 编码的 tRNA 基因 3243 位点有 A 到 G 的 突变，另四种少见的突变均出现在该基因的 3291 、 3271 、 3256 和 3252 位点。 约 80% 的患者 mtDNA 编码的 tRNA 基因 3243 位点有 A 到 G 的 突变，另四种少见的突变均出现在该基因的 3291 、 3271 、 3256 和 3252 位点。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

26. MELAS 患者脑部病变 MELAS 患者脑部病变 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病 ragged-red fiber

27. 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

28. （三） KSS 、 CPEO 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂 及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、 运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为 CPEO ，发展成为后一症状时，即称为 KSS 。 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂 及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、 运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为 CPEO ，发展成为后一症状时，即称为 KSS 。 KSS 有以下三个共同特征：  20 岁以前发病，三、四十岁就死亡 ;  进行性的眼外肌麻痹；  色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

29. CPEO 患者眼外肌慢性进行性瘫痪 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

30. 遗传学  KSS 和 CPEO 主要是由于 mtDNA 的缺失引起的，缺失类型多样，一 般缺失长度为 0.5 ～ 8kb ，最常见的类型是 5.0kb 缺失；  缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体 翻译，酶活性下降。  由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合 成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；  偶可见 8334 位点（ tRNA Leu ）和 3242 位点（ tRNA Leu ）点突变可引 起 CPEO 。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

31. （四）神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（ NARP ） 和 Leigh 综合征（ Leigh syndrom ） 临床症状 NARP 的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、 NARP 的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病； Leigh 综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑 Leigh 综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

32. NARP ：视网膜萎缩，上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管 而呈豹纹状眼底，整个眼底灰暗。后期脉络膜血管亦硬化， 呈黄白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

33. 脑组织改变

34. 遗传学 NARP 和 Leigh 综合征主要 与 ATP 复合酶的功能受损 有关，目前发现该病的致 病突变主要是 mtDNA 第 8993 位点（ ATPase6 基因） T→A 或 T→C ，将 ATPase 6 亚基 156 位的亮氨酸改变 为精氨酸或脯氨酸，从而 影响 ATP 合酶的质子通路。 NARP 和 Leigh 综合征主要 与 ATP 复合酶的功能受损 有关，目前发现该病的致 病突变主要是 mtDNA 第 8993 位点（ ATPase6 基因） T→A 或 T→C ，将 ATPase 6 亚基 156 位的亮氨酸改变 为精氨酸或脯氨酸，从而 影响 ATP 合酶的质子通路。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

35. 三、线粒体心肌病 临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表 现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心 脏和肝脏增大等症状。 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表 现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心 脏和肝脏增大等症状。 遗传学 Ozawa 等 1990 年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌 mtDNA 中存在有 7.5kb 的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列 CATCAACAACCG ，缺失位于 ATP 合成酶 6 基因和 D 环区之间。 Ozawa 等 1990 年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌 mtDNA 中存在有 7.5kb 的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列 CATCAACAACCG ，缺失位于 ATP 合成酶 6 基因和 D 环区之间。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

36. 四、其他与线粒体有关的病变 帕金森病肿瘤糖尿病冠心病氨基糖甙抗生素诱发的耳聋衰老

37. 巴金、陈景润和拳王阿里都是帕金森病患者

38. 帕金森病（ Parkinson disease ， PD ） 晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状， 又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状. 晚年发病的运动失调症，有震颤、动作迟缓且常常错误等症状， 又称震颤性麻痹。少数病人有痴呆症状. 患者脑组织、特别是黑质中存在 mtDNA 缺失，缺失区域从 ATPase 8 基因延续到 ND5 基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍。 患者脑组织、特别是黑质中存在 mtDNA 缺失，缺失区域从 ATPase 8 基因延续到 ND5 基因，结果导致多种组织细胞内的线粒体复合体Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ都存在功能缺陷 ，进而引起神经元中能量代谢障碍。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

40. mtDNA 突变呈异质性，突变型占野生型的 5% ，高于正常人 10 余倍， 说明 mtDNA 突变是帕金森病的主要原因。 该突变可能存在一定的阈值，超过一定阈值，个体就将发病。而 mtDNA 突变有累加效应，所以帕金森病往往表现为中年以上发病。 一些青少年发病的帕金森病属常染色体隐性遗传（ MIM605909 ），其 致病基因是 PINK1 ，该基因定位于 1p36 。提示帕金森病的发生可能是 mtDNA 和 nDNA 共同作用的结果。 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病

41. 衰老 衰老与线粒体氧化磷酸化酶活 性降低以及分裂终末的组织中 突变 mtDNA 积累密切相关 第 三 节 mtDNA 突变引起的疾病 衰老

42. 第四节 nDNA 改变引起的线粒体功能障碍 编码线粒体蛋白的基因缺陷线粒体蛋白质转运（前导肽、蛋白转运因子）的缺陷 基因组间交流的缺损（ mtDNA 复制、转录、翻译） 第四节 nDNA 改变引起的 线粒体功能障碍 呈孟德尔遗传 线粒体内仅 2.3% 的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约 97.7% 的蛋白质 亚基由细胞核 DNA 编码。因此，这些 nDNA 异常，也会引起相应的线粒 体病。但这些 nDNA 异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面 的研究还不深入。 线粒体内仅 2.3% 的蛋白质亚基由线粒体基因组编码，约 97.7% 的蛋白质 亚基由细胞核 DNA 编码。因此，这些 nDNA 异常，也会引起相应的线粒 体病。但这些 nDNA 异常导致的线粒体病很少见，这可能是由于这方面 的研究还不深入。